實(shí)習(xí)生亂加試劑，發(fā)現(xiàn)的反應(yīng)要得諾貝爾獎(jiǎng)了？

事情是這樣的，前段時(shí)間，國(guó)科大杭高院張夏衡團(tuán)隊(duì)在《 nature 》上發(fā)表了一篇論文。在這篇論文里，提到了一種新的制藥合成方法，繞開了傳統(tǒng)制藥過程中容易發(fā)生爆炸的重氮化合成路徑，還能大幅降低制藥成本。

本來(lái)差評(píng)君刷到的時(shí)候，還沒太當(dāng)一回事兒，但不久之后，我發(fā)現(xiàn)網(wǎng)上的討論把這事兒是越傳越邪乎了。

有人說這個(gè)反應(yīng)直接改寫了百年教科書，之前一百多年里全世界的有機(jī)化學(xué)毛衣都穿反了；還有人說這種新方法可以在現(xiàn)在的基礎(chǔ)上把藥的價(jià)格打下來(lái)一半，拿個(gè)諾獎(jiǎng)都是輕輕松松。

甚至有傳言這個(gè)成果是實(shí)習(xí)生違規(guī)操作，把硝酸硫酸一通亂加，本來(lái)應(yīng)該直接爆炸的，結(jié)果意外得到了成功的結(jié)果，簡(jiǎn)直是原汁原味的 “ 炸藥獎(jiǎng)精神 ”，諾貝爾本人來(lái)了都得敬酒。

那么，這篇論文真的是諾獎(jiǎng)級(jí)的成果嗎？發(fā)現(xiàn)它的過程又真的是像大家說的一樣大力出奇跡嗎？

我們來(lái)聊一聊，傳說中的 “ 諾獎(jiǎng)級(jí) ” 反應(yīng)，到底是個(gè)啥？

這篇論文的主要成果，是發(fā)現(xiàn)了一種繞開重氮化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化芳香胺的新流程。所謂芳香胺，指的是氨基和芳香環(huán)直接相連的化合物。其中，最經(jīng)典的芳香胺是一個(gè)苯環(huán)和一個(gè)氨基組成的苯胺，它結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，也便宜易得。

因此，也是制藥工業(yè)中最常用的原料。

當(dāng)然，單靠苯環(huán)自己肯定不能當(dāng)藥使，只有 “ 組裝上 ” 各種各樣的官能團(tuán)，也就是插在 “ 環(huán) ” 上的這些 “ 樹枝 ”，才能成為某種藥物。所以，在開發(fā)或者合成藥物的過程中，我們經(jīng)常需要把苯胺的氨基換成其他的基團(tuán)。

但要把氨基取下來(lái)，可沒那么容易。

氨基和苯環(huán)之間的 C - N 鍵很緊，非常難拆。其中很重要的一個(gè)原因是氨基屬于經(jīng)典的 “ 推電子基團(tuán) ”，顧名思義，就是會(huì)把電子云往苯環(huán)的方向推。

與之對(duì)應(yīng)的，苯環(huán)也有個(gè)力在把氨基往回拽。就像拼樂高的時(shí)候使勁把積木往下壓，壓的越緊，拆開就越難。

在傳統(tǒng)工藝流程里，解決這個(gè)問題的，是一種一百多年前發(fā)明的 “ 古法 ” ：先重氮化，再還原。這種方法的第一步，是往芳香胺里加鹽酸和亞硝酸鈉，生成一種叫做重氮鹽的中間體。

重氮鹽的性質(zhì)非常特殊。

它的氮元素連著苯環(huán)，又處在一個(gè)非常不穩(wěn)定的狀態(tài)，隨時(shí)可能 “ 斷線 ” 放出氮?dú)?。一旦往重氮鹽里加入金屬鹵化物，比如氯化銅，就能把氮原子一把薅下來(lái)，替換上我們想要的元素。

換句話說，重氮化反應(yīng)就像是一個(gè)萬(wàn)能中轉(zhuǎn)站。

把苯胺放進(jìn)去，就幾乎可以變成任何想要的東西 —— 溴、氯、氰、羥基，甚至是氫本身，都能裝上去。

不過，眾所周知，強(qiáng)大的魔法往往伴隨著風(fēng)險(xiǎn)。重氮化的合成路徑雖然簡(jiǎn)單經(jīng)典，但在工業(yè)生產(chǎn)中卻是一個(gè)非常 “ 嬌貴 ” 的反應(yīng)。

其中最讓人忌憚的，是重氮鹽的 “ 暴脾氣 ”。

在干燥狀態(tài)下，重氮鹽的化學(xué)性質(zhì)極不穩(wěn)定，哪怕是輕微的震動(dòng)、摩擦，都可能引起爆炸。

可能有差友會(huì)問，那我把它配成溶液不就行了嗎？

很遺憾，溶液狀態(tài)的重氮鹽，也一樣難伺候。除了易燃易爆之外，重氮鹽還有另一個(gè)讓人頭疼的性質(zhì)：在室溫下會(huì)自行分解。因此，為了保證重氮鹽在反應(yīng)中不變質(zhì)，反應(yīng)的溫度必須保持足夠低。

但與此同時(shí)，重氮鹽的熔點(diǎn)又普遍很低，一旦溫度低過熔點(diǎn)，溶液里的重氮鹽就會(huì)析出，變成易爆的固體黏在容器內(nèi)壁上。(溫度太低又會(huì)導(dǎo)致重氮鹽的溶解度下降，溶液一旦過飽和，溶液里的重氮鹽就會(huì)析出，變成易爆的固體黏在容器內(nèi)壁上)

總結(jié)一下就是，溫度太低變炸藥，溫度太高成廢料，簡(jiǎn)直是一根筋兩頭堵。

為了應(yīng)對(duì)這些麻煩，在工業(yè)生產(chǎn)中，必須用一套非常復(fù)雜的裝置，精確控制溫度和給料速度，如果哪一步出了差錯(cuò)，就可能發(fā)生沖料事故，也就是俗稱的 “ 撲鍋 ”，嚴(yán)重的甚至?xí)l(fā)爆炸。

這種聽起來(lái)都危險(xiǎn)的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，顯然也對(duì)應(yīng)著非常強(qiáng)力的監(jiān)管。在我國(guó)應(yīng)急管理部編制的危險(xiǎn)化學(xué)品分類信息表里，隨處可見重氮鹽的身影。各級(jí)應(yīng)急管理單位對(duì)企業(yè)的例行安全生產(chǎn)巡查中，重氮化也幾乎是必查的重點(diǎn)對(duì)象。

對(duì)工廠來(lái)說，每多一條重氮化工序，就多一份安全風(fēng)險(xiǎn)和成本壓力。在大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)里，可以說是既貴又麻煩，還繞不開的一個(gè)步驟。所以，自從一百多年前重氮化的合成路徑被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，科學(xué)家們就一直琢磨著怎么改造這個(gè)反應(yīng)。

而張夏衡老師團(tuán)隊(duì)這篇論文最重要的成果，就是找到了一個(gè)比重氮鹽更安全，更好用的 “ 萬(wàn)能中轉(zhuǎn)站 ”。

按照論文里的說法，他們最開始的想法，其實(shí)是給芳香胺上的氨基裝上兩個(gè)強(qiáng)吸電子基團(tuán)，削弱芳香胺中的 C - N 鍵?？赡苈犉饋?lái)有點(diǎn)云里霧里，但解釋起來(lái)其實(shí)并不復(fù)雜。我們前面提到過，氨基很難取下來(lái)，是因?yàn)榈釉诒槐江h(huán)往回拽。

而張老師團(tuán)隊(duì)的思路就是在氮的另一邊裝上兩個(gè)這樣的基團(tuán)，像拔河一樣往反方向拽。兩個(gè)對(duì)一個(gè)，優(yōu)勢(shì)在我。

這樣拉力一抵消，再加入別的反應(yīng)物，也許就能直接把氨基拽下來(lái)了。實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)最先嘗試的是酰基和磺?；?。但在試了好幾種基團(tuán)后，實(shí)驗(yàn)都無(wú)一例外的失敗了。于是開始把注意力轉(zhuǎn)移到了硝基上。

而這思路一轉(zhuǎn)，神奇的事情就發(fā)生了。

確切地說，這一次的實(shí)驗(yàn)還是失敗了，但從結(jié)果上來(lái)講，他們找到了一種甚至比設(shè)想更好的辦法。按照實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)最初的設(shè)想，加入硝酸后，本來(lái)應(yīng)該替換掉胺基上的一個(gè)氫原子變成硝基。

然后再進(jìn)行下一步反應(yīng)，取代掉另一個(gè)氫原子。最后，被削弱的胺基整個(gè)被氯原子替換，變成芳香鹵化物。

但在實(shí)驗(yàn)第一步加入硝酸后，團(tuán)隊(duì)成員發(fā)現(xiàn)，在預(yù)想的結(jié)果之外，還得到了一種叫做 N - 硝基胺的副產(chǎn)物。更神奇的是，在按照原定的實(shí)驗(yàn)步驟在第二步加入磺酰氯后，經(jīng)過一系列反應(yīng)，最終還是得到了芳香鹵化物。

雖然過程跟想象中完全不一樣，但結(jié)果居然是對(duì)的。

并且，相比于 “ 暴脾氣 ” 的重氮鹽，這種新的中間體要穩(wěn)定的多。雖然合成的最終步驟會(huì)釋放笑氣，處理起來(lái)也是個(gè)麻煩，但總歸是比動(dòng)不動(dòng)就要爆炸要省心多了。

后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，張老師的團(tuán)隊(duì)又發(fā)現(xiàn)，除了鹵族元素，這種思路還能用來(lái)構(gòu)建許多不同的結(jié)構(gòu)。是一個(gè)跟重氮鹽一樣的 “ 萬(wàn)能插頭 ”。

那么，這真的跟網(wǎng)上瘋傳的一樣，是學(xué)生初生牛犢不怕炸，搞出來(lái)的 “ 烏龍進(jìn)球 ”嗎？

不得不承認(rèn)的是，這次的發(fā)現(xiàn)，確實(shí)有一定的運(yùn)氣成分。比如硝化苯胺這一步，硝酸本身是強(qiáng)氧化劑，如果直接把硝酸加到苯胺里，不僅硝基上不去，還容易把氨基毀掉。所以在硝化之前，要加入保護(hù)基團(tuán)，把氨基（–NH?）變成酰胺（–NHCOCH?）。

在這篇論文的補(bǔ)充材料里，確實(shí)也有保護(hù)基團(tuán)的描述。

當(dāng)然，從結(jié)果來(lái)看，這一步顯然是不知道在哪出了差錯(cuò)。

氨基沒能被完全保護(hù)，被氧化成了硝基胺。

在這一點(diǎn)上，研究人員們其實(shí)倒也沒怎么避諱。在論文里就原原本本的說明了他們因?yàn)橐馔獠诺玫搅岁P(guān)鍵中間體硝基胺。但值得注意的是，實(shí)驗(yàn)中意外得到的硝基胺其實(shí)僅僅只占生成物的百分之幾，能夠被檢測(cè)出來(lái)并做這么細(xì)致的分析。這種 “ 運(yùn)氣 ”，其實(shí)很難用 “ 爽文 ” 的邏輯一筆帶過。

而且，實(shí)驗(yàn)流程中根本沒有加過硫酸，硝酸的濃度也遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到 “ 爆炸 ” 的標(biāo)準(zhǔn)。所謂 “因?yàn)樽隽死蠋煻疾桓易龅奈ｋU(xiǎn)操作，反而發(fā)現(xiàn)了諾獎(jiǎng)成級(jí)成果” 的爽文邏輯，更是從根上就是無(wú)稽之談。

那么，用這種新的合成路徑，真的能像傳言一樣，讓藥的價(jià)格降一半嗎？

emmmmm，從原理上來(lái)說，新合成路徑的中間產(chǎn)物硝基胺比重氮鹽確實(shí)要穩(wěn)定太多了，雖然生成物從氮?dú)庾兂闪诵猓蓄~外的副產(chǎn)物需要處理。但只要產(chǎn)率能達(dá)到差不多的水平，確實(shí)能把制藥成本再砍很大一截。

當(dāng)然，對(duì)于藥的價(jià)格來(lái)說，制藥的成本其實(shí)只是很小的一個(gè)組成部分，成本的大頭，還是在營(yíng)銷和專利上。

要說把用到重氮化的藥，藥價(jià)砍一半，在未來(lái)的某一天變成 “ 白菜價(jià) ”，恐怕還很難做到。不過，這種工藝確實(shí)顯而易見的能在效率不變的前提下，把制藥變得更安全了。在以往，對(duì)化工和制藥企業(yè)來(lái)說，重氮化始終是一把懸在頭頂?shù)倪_(dá)摩克里斯之劍。

1998 年 10 月 7 號(hào)，一家德國(guó)化工廠里，2 kg 重氮鹽結(jié)晶掉到地上當(dāng)場(chǎng)爆炸，造成了一人死亡，六人受傷。

2007 年 11 月 27 日，江蘇一家化工公司的重氮化工序也由于操作不當(dāng)，沒有把蒸汽閥門關(guān)好引發(fā)爆炸，當(dāng)場(chǎng)造成 8 人死亡，5 人受傷。

如果能換成中間產(chǎn)物更溫和的硝化路線，就能很大概率避免這種事故發(fā)生。另一方面，重氮化反應(yīng)引起的污染問題，也是困擾藥廠的心頭之患。

實(shí)際上，這篇論文的起點(diǎn)，正好就是一家企業(yè)在項(xiàng)目中需要用重氮化生產(chǎn)，但重金屬銅污染處理成本大大超過了原料成本。而把重氮化換成硝化，不用為了防止它爆炸搞那么復(fù)雜的生產(chǎn)流程，不用設(shè)計(jì)那么繁瑣的安全冗余，也不用再處理催化劑產(chǎn)生的重金屬?gòu)U水了。

而且，除了論文之外，張老師的研究團(tuán)隊(duì)也已經(jīng)為規(guī)模化的工業(yè)生產(chǎn)做了準(zhǔn)備。在2023 年底前后就申請(qǐng)了多項(xiàng)專利。并跟企業(yè)合作，把實(shí)驗(yàn)室燒杯里的 “ 克級(jí) ” 成果，擴(kuò)展到了 “ 公斤級(jí) ” 生產(chǎn)，并且取得了相當(dāng)高的產(chǎn)率。

雖然這也只能算得上剛走出實(shí)驗(yàn)室，后面還要經(jīng)歷進(jìn)入工廠試產(chǎn)的 “ 小試 ”、“ 大試 ”，才有可能進(jìn)入實(shí)際應(yīng)用。還有環(huán)保、產(chǎn)率、裝置、流程等等難關(guān)等著一步步去闖。

但在差評(píng)君看來(lái)，不管是對(duì)產(chǎn)業(yè)，還是對(duì)有機(jī)化學(xué)這個(gè)學(xué)科，這都確實(shí)是一項(xiàng)非常有含金量的成果。

說不定在未來(lái)的某一天，我們還真有機(jī)會(huì)在新版的教科書上看到它。

撰文：吉吉

編審：楊子 & 蛋布利多 & 小鑫鑫

視頻制作：小楊 & 胡尼 & 錘子

美編：煥妍 & 素描

圖片、資料來(lái)源：

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