骨髓是人體終生造血和免疫細(xì)胞生成的核心器官。血液系統(tǒng)疾病，如白血病和多發(fā)性骨髓瘤，本質(zhì)上不僅源于腫瘤細(xì)胞本身異常，更與腫瘤細(xì)胞與骨髓微環(huán)境之間的失衡互作密切相關(guān)【1】。長(zhǎng)期以來(lái)，盡管在血液腫瘤和免疫疾病領(lǐng)域投入巨大，但許多候選療法仍在臨床后期試驗(yàn)中失敗。其重要原因之一在于現(xiàn)有的動(dòng)物模型和簡(jiǎn)化的體外培養(yǎng)體系難以準(zhǔn)確模擬人類骨髓的復(fù)雜微環(huán)境，導(dǎo)致前期研究結(jié)果難以有效轉(zhuǎn)化。因此，構(gòu)建一個(gè)可擴(kuò)展、可重復(fù)的人骨髓多生態(tài)位（multi-niche）的模型，對(duì)于基礎(chǔ)造血研究、疾病機(jī)制探索與藥物開(kāi)發(fā)都具有重要意義。

2026年2月23日，來(lái)自牛津大學(xué)MRC Weatherall Institute of Molecular Medicine的研究團(tuán)隊(duì)Abdullah O.Khan（申育奇博士為第一作者）在Cell Stem Cell上發(fā)表了文章comBO: A combined human bone and lympho-myeloid bone marrow organoid for preclinical modeling of hematopoietic disorders，利用人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)構(gòu)建出了骨與骨髓一體化類器官系統(tǒng)comBO（combined bone and lympho-myeloid bone marrow organoid）。

該模型基于團(tuán)隊(duì)三年前報(bào)道的首個(gè)骨髓類器官體系進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化（詳見(jiàn)BioArt報(bào)道：）【2,3】，顯著提升了細(xì)胞類型多樣性（超過(guò)20種）及結(jié)構(gòu)復(fù)雜度，使其更接近生理狀態(tài)下的人類骨髓微環(huán)境。comBO在單一iPSC分化體系中整合了成骨細(xì)胞譜系、淋系與髓系造血系統(tǒng)、多類型血管結(jié)構(gòu)、脂肪細(xì)胞及多種骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)了骨-骨髓-造血-免疫多生態(tài)位的一體化構(gòu)建。該系統(tǒng)在5% O?低氧環(huán)境下培養(yǎng)以模擬骨髓的低氧環(huán)境，并采用顆?；⒛z（granular microgel）替代傳統(tǒng)大體積水凝膠，從而顯著提升了體系的可擴(kuò)展性與重復(fù)性，為高通量藥物篩選奠定技術(shù)基礎(chǔ)。更重要的是，通過(guò)連續(xù)重播種（serial re-seeding）實(shí)驗(yàn)，作者證明該體系在無(wú)外源細(xì)胞因子條件下仍可長(zhǎng)期支持造血干細(xì)胞增殖并維持其淋-髓雙向分化潛能，表明其構(gòu)建的微環(huán)境具備接近生理狀態(tài)的骨髓支持功能。

為評(píng)估該體系在疾病研究中的應(yīng)用潛力，作者將患者來(lái)源的CD138+多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞種植至comBO中，結(jié)果顯示，原本在體外難以維持的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞在comBO內(nèi)成功存活并增殖，同時(shí)重塑類器官微環(huán)境，呈現(xiàn)顯著的炎癥特征，并再現(xiàn)患者骨髓中成骨細(xì)胞成熟受阻及脂肪生成增加等病理改變。這表明，comBO能夠在體外重現(xiàn)骨髓瘤相關(guān)的骨破壞與炎癥重塑過(guò)程。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析揭示，在嵌合類器官中，骨髓瘤漿細(xì)胞分泌的MIF（Macrophage Inhibitory Factor）通過(guò)作用于髓系細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，驅(qū)動(dòng)微環(huán)境重塑。使用MIF抑制劑或種植MIF敲除的骨髓瘤細(xì)胞均可顯著降低炎癥因子分泌并抑制腫瘤增殖，提示MIF可能成為多發(fā)性骨髓瘤的潛在治療靶點(diǎn)。

本研究構(gòu)建了一個(gè)高度復(fù)雜且具備可擴(kuò)展性的人源骨與骨髓類器官系統(tǒng)，首次在單一體系中整合淋-髓造血與骨生態(tài)位，并將其成功應(yīng)用于患者來(lái)源腫瘤的精準(zhǔn)建模與靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)及驗(yàn)證。該類器官不僅為研究人類骨髓生理與病理過(guò)程提供了新的技術(shù)平臺(tái)，同時(shí)可作為具有臨床相關(guān)性的臨床前模型，用于藥物篩選及研究骨髓微環(huán)境驅(qū)動(dòng)的耐藥機(jī)制。

此外，comBO還可與其他類器官整合，構(gòu)建“人體芯片系統(tǒng)”（body-on-a-chip）等多器官聯(lián)動(dòng)平臺(tái)。研究團(tuán)隊(duì)已將comBO與心臟類器官結(jié)合，模擬心臟損傷后修復(fù)與再生過(guò)程中免疫細(xì)胞的募集與調(diào)控過(guò)程【4】，為在真實(shí)人類背景下解析免疫調(diào)控機(jī)制提供了新的研究路徑。

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(26)00033-0

參考文獻(xiàn)：

1.Méndez-Ferrer S, Bonnet D, Steensma DP, Hasserjian RP, Ghobrial IM, Gribben JG, Andreeff M, Krause DS. Bone marrow niches in haematological malignancies. Nat Rev Cancer (2020); 20:285–298.

2.Khan AO, Rodriguez-Romera A, Reyat JS, Olijnik AA, Colombo M, Wang G, Wen WX, Sousos N, Murphy LC, Grygielska B, Perrella G, Mahony CB, Ling RE, Elliott NE, Simoglou Karali C, Stone AP, Kemble S, Cutler EA, Fielding AK, Croft AP, Bassett D, Poologasundarampillai G, Roy A, Gooding S, Rayes J, Machlus KR, Psaila B. Human Bone Marrow Organoids for Disease Modeling, Discovery, and Validation of Therapeutic Targets in Hematologic Malignancies. Cancer Discov (2023); 13: 364–385.

3.Olijnik AA, Rodriguez-Romera A, Wong ZC, Shen Y, Reyat JS, Jooss NJ, Rayes J, Psaila B, Khan AO. Generating human bone marrow organoids for disease modeling and drug discovery. Nat Protoc (2024); 19:2117–2146.

4.Reyat JS, Shen Y, Poologasundarampillai G, Moetazedian A, Rayes J, Khan AO. Human multi-organoid platform to model immune dynamics in cardiac injury and disease. Circ Res (2025); 137(8).

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