撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

1900 年代，現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)奠基人、諾貝爾獎得主圣地亞哥·拉蒙-卡哈爾提出，人類大腦在出生后就無法再新生神經(jīng)元（即神經(jīng)發(fā)生）。但后來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，嬰幼兒時期的大腦確實還在神經(jīng)發(fā)生，但仍認為此時已是神經(jīng)發(fā)生的終點。

那么，成年人的大腦，尤其是與記憶息息相關(guān)的海馬體，還能像胚胎或嬰幼兒時期那樣“長出”新的神經(jīng)元嗎？這個問題在最近幾十年里得到了一些新證據(jù)的支持，也因此引發(fā)了神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域的一場曠日持久的爭論。

而現(xiàn)在，這個困擾了神經(jīng)科學(xué)界數(shù)十年的問題，迎來了一個更清晰、更深邃的答案。

2026 年 2 月 25 日，伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校、中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心等機構(gòu)的研究人員合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Human hippocampal neurogenesis in adulthood, ageing and Alzheimer’s disease 的研究論文。

這項研究不僅確認了成年人大腦海馬體中確實在產(chǎn)生新的神經(jīng)元（神經(jīng)發(fā)生），更首次系統(tǒng)描繪了其背后復(fù)雜的分子調(diào)控圖譜。

該研究表明，成年人大腦海馬體中的神經(jīng)發(fā)生（neurogenesis）是認知功能的關(guān)鍵，其在阿爾茨海默病早期就發(fā)生了顯著紊亂，而擁有非凡記憶力的“超級老人”的大腦海馬體中則展現(xiàn)出獨特的、可能賦予認知韌性的神經(jīng)保護性分子特征。

這些發(fā)現(xiàn)共同揭示了海馬體的一種多組學(xué)分子特征，這種特征能夠區(qū)分衰老過程中認知的韌性和衰退性。

爭議與突破，從“是否存在”到“如何調(diào)控”

長期以來，成年人大腦海馬體中神經(jīng)發(fā)生的存在與否，一直充滿爭議。爭論的焦點主要源于技術(shù)方法的局限，以及在不同研究中觀察結(jié)果的不一致。

近年來，隨著單細胞測序等新技術(shù)的應(yīng)用，多項研究已逐步證實了成年人海馬體中存在增殖的祖細胞和未成熟神經(jīng)元，并且這些未成熟神經(jīng)元在阿爾茨海默病患者中數(shù)量減少。

然而，這些細胞的精確來源、調(diào)控其產(chǎn)生與功能的分子網(wǎng)絡(luò)，以及神經(jīng)發(fā)生與人類認知功能之間的具體聯(lián)系，仍然迷霧重重。

為了解答這些核心問題，伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校、中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心等機構(gòu)的研究團隊展開了這項新研究——他們收集并分析了來自五個不同人群隊列的大腦海馬體樣本：

• 年輕成人：20-40 歲，認知完好的個體。

• 健康老人：年齡增長但無認知障礙的個體。

• 超級老人：80 歲以上但情節(jié)記憶測試表現(xiàn)與 50-59 歲人群相當甚至更優(yōu)的非凡個體。

• 臨床前病變個體：有早期病理跡象、可能從健康老齡化向阿爾茨海默病過渡的個體。

• 阿爾茨海默病患者：已確診的阿爾茨海默病患者。

研究團隊對從這些樣本中分離出的總計 355997 個細胞核，同步進行了單細胞核 RNA 測序和單細胞核 ATAC 測序。前者能揭示每個細胞正在表達哪些基因，后者則能揭示其染色質(zhì)可及性——即基因組中哪些區(qū)域是“開放”并準備好被激活的，這直接反映了細胞的表觀遺傳狀態(tài)。

這種“多組學(xué)”策略，讓研究團隊能以前所未有的分辨率，同時窺見基因表達的“結(jié)果”和其潛在的調(diào)控“開關(guān)”。

繪制神經(jīng)發(fā)生的軌跡

通過對年輕成人樣本的深入分析，研究團隊成功在海馬體中識別出了神經(jīng)發(fā)生過程的完整鏈條：神經(jīng)干細胞、神經(jīng)母細胞、未成熟顆粒神經(jīng)元，直至成熟的顆粒神經(jīng)元，清晰地支持了成人海馬體中存在發(fā)育軌跡的觀點。

更重要的是，通過整合基因表達和染色質(zhì)可及性數(shù)據(jù)，研究團隊首次系統(tǒng)地繪制了調(diào)控成人神經(jīng)發(fā)生的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

研究團隊還發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)發(fā)生軌跡的不同階段，主導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子截然不同。例如，在神經(jīng)干細胞中，主導(dǎo)的調(diào)控因子與維持干細胞特性相關(guān)；而在未成熟神經(jīng)元中，主導(dǎo)因子則轉(zhuǎn)向調(diào)控神經(jīng)元分化、成熟及突觸功能。

這揭示了神經(jīng)發(fā)生是一個受到精密、動態(tài)編程的生物學(xué)過程。

阿爾茨海默?。阂粭l“堵塞”的生產(chǎn)線

當研究團隊比較不同認知狀態(tài)的人群時，神經(jīng)發(fā)生紊亂的圖景開始浮現(xiàn)，并且這種紊亂在疾病早期就已發(fā)生。

一個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是：在臨床前病變和阿爾茨海默病患者中，神經(jīng)干細胞的數(shù)量顯著增加了。這聽起來似乎是個好消息，但進一步分析揭示了問題所在。

盡管“原料”增加了，但下游的神經(jīng)母細胞和未成熟神經(jīng)元的平均數(shù)量卻顯著減少，尤其在阿爾茨海默病患者中更為明顯。這表明，神經(jīng)發(fā)生的過程在早期階段就出現(xiàn)了“堵塞”，新的神經(jīng)元無法順利產(chǎn)生和成熟。

另一個顛覆性的發(fā)現(xiàn)是，與年齡和診斷相關(guān)的神經(jīng)發(fā)生改變，更多地體現(xiàn)在染色質(zhì)可及性的變化上，而非基因表達的變化。在神經(jīng)母細胞和未成熟神經(jīng)元中，阿爾茨海默病患者有大量染色質(zhì)區(qū)域的可及性發(fā)生了改變。

這意味著，在阿爾茨海默病的病理進程中，表觀遺傳層面的“編程”錯誤可能先于基因表達的顯著變化，是更早期、更根本的分子特征。

研究團隊還識別出了一系列在臨床前病變個體中就特異性下調(diào)的染色質(zhì)可及性區(qū)域，這些區(qū)域在阿爾茨海默病中下調(diào)得更為嚴重。這些區(qū)域關(guān)聯(lián)的基因功能，大多與維持神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)育有關(guān)。

“超級老人”的韌性特征

與阿爾茨海默病患者形成鮮明對比的，是“超級老人”群體，他們的海馬體展現(xiàn)出了一幅獨特的神經(jīng)發(fā)生圖景。

分析顯示，超級老人的海馬體中未成熟神經(jīng)元的數(shù)量顯著高于其他組，神經(jīng)母細胞的數(shù)量也顯著多于阿爾茨海默病患者。這種獨特的細胞特征，主要歸因于其染色質(zhì)可及性的特殊模式。

研究團隊定義了一個“韌性評分”，用于識別那些在年輕成人、健康老人和超級老人中保持穩(wěn)定，卻在阿爾茨海默病患者中大幅下調(diào)的基因和染色質(zhì)區(qū)域。在神經(jīng)母細胞和未成熟神經(jīng)元中，一個清晰的“韌性特征”（resilience signature）顯現(xiàn)出來。

這表明，超級老人的大腦可能通過維持一套穩(wěn)定的、利于神經(jīng)發(fā)生的表觀遺傳和基因表達程序，來抵抗年齡和病理帶來的認知衰退。

最后，研究團隊探索了海馬體中不同細胞類型的相互作用如何影響認知結(jié)局。他們發(fā)現(xiàn)，在CA1 神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞中，存在著區(qū)分健康老齡化與病理性老齡化路徑的關(guān)鍵信號。

在超級老人和健康老人中，與突觸粘附和谷氨酸能通訊相關(guān)的通路得到增強，這有利于神經(jīng)元之間的高效交流。而在臨床前病變和阿爾茨海默病患者中，這些通路的相互作用顯著減弱。這表明，維持興奮性突觸的完整性，是健康老齡化的一個標志，也可能成為預(yù)防認知惡化的潛在干預(yù)靶點。

結(jié)論與防治意義

總的來說，這項研究通過單細胞多組學(xué)技術(shù)，為理解人類海馬體神經(jīng)發(fā)生提供了前所未有的分子細節(jié)。它確立了神經(jīng)發(fā)生作為認知功能關(guān)鍵支柱的地位，揭示了其在阿爾茨海默病極早期就發(fā)生的、以表觀遺傳紊亂為特征的進行性失調(diào)。同時，該研究為“超級老人”的認知韌性提供了潛在的分子解釋，并指出了海馬體內(nèi)特定細胞類型間通訊的重要性。

這些發(fā)現(xiàn)不僅加深了我們對大腦衰老與相關(guān)疾病機制的理解，更重要的是，其中識別的早期表觀遺傳變化、特定的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)以及細胞互作通路，為未來開發(fā)旨在延緩甚至逆轉(zhuǎn)認知衰退的靶向療法，提供了全新的路線圖和充滿希望的干預(yù)靶點。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10169-4