脂肪肝如果繼續(xù)惡化，會(huì)變成更嚴(yán)重的脂肪性肝炎，肝臟會(huì)快速受損，而且很難再恢復(fù)，目前也沒有特別有效的治療方法。很多人平時(shí)糖吃太多，尤其是果糖，會(huì)讓腸道菌群產(chǎn)生大量乙醛。乙醛會(huì)一步步刺激肝臟，讓肝纖維化越來越重，最終推動(dòng)肝病不斷加重。

基于此，2026年3月1日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院賈偉教授&鄭曉皎教授研究團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism雜志發(fā)表了“Targeting microbiota-generated acetaldehyde to prevent progression of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease”，揭示了靶向菌群源性乙醛，阻斷代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）進(jìn)展。

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）進(jìn)展為脂肪性肝炎（MASH）常伴隨快速且不可逆的肝損傷，亟需新的治療策略。本研究發(fā)現(xiàn)，過量攝入膳食糖（尤其是果糖）可通過腸道菌群增加內(nèi)源性乙醛生成，從而加重肝病進(jìn)展。分析顯示，糖攝入與肝臟相關(guān)死亡率呈劑量依賴性相關(guān)，MASH患者菌群向乙醛/乙醇發(fā)酵通路偏移。本研究構(gòu)建的工程益生菌唾液利吉乳桿菌HAM可高效降解乙醛，在臨床前模型中有效阻斷纖維化進(jìn)展，提示靶向菌群調(diào)控乙醛代謝可作為干預(yù)MASLD向MASH進(jìn)展的新途徑。

圖一 膳食糖攝入與人類和小鼠MASLD?MASH進(jìn)展加快相關(guān)

本研究分析了受試者數(shù)據(jù)庫(kù)，校正年齡、性別、體重指數(shù)及吸煙狀態(tài)后發(fā)現(xiàn)，總糖攝入與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，攝糖越高死亡風(fēng)險(xiǎn)越高，各類單糖結(jié)果相似。糖攝入與肝病發(fā)生率也呈劑量依賴關(guān)系，高攝入人群10年肝臟相關(guān)生存率顯著降低，其中果糖與肝病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)升高關(guān)系最為顯著。

臨床觀察顯示，高糖攝入尤其是果糖與肝臟病變進(jìn)展加快相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，高脂高果糖飲食小鼠肝纖維化進(jìn)展顯著快于單純高脂飲食，膠原沉積與脂肪肝活動(dòng)度評(píng)分更高。驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，添加果糖可明顯加重肝臟脂肪變性并加速纖維化。

圖二 腸道菌群對(duì)內(nèi)源性乙醛的體外轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)

為驗(yàn)證宏基因組結(jié)果，作者檢測(cè)了臨床受試者和小鼠糞便樣本體外產(chǎn)生乙醛的能力。

25名臨床受試者包括健康人、MASLD和MASH患者，MASH患者糞便產(chǎn)生的乙醛顯著多于MASLD患者；高脂高果糖飲食小鼠糞便乙醛也多于單純高脂飲食小鼠且從第3周起即升高并持續(xù)累積。

相關(guān)性分析顯示，糞便乙醛水平與人、小鼠的肝病嚴(yán)重程度、肝纖維化進(jìn)展均密切相關(guān)。此外，MASH患者和高脂高果糖飲食小鼠糞便中的乙醇也顯著升高，說明菌群產(chǎn)生的乙醛和乙醇均明顯富集。

圖三 靶向乙醛代謝的益生菌策略可阻止肝病進(jìn)展

為清除腸道菌群產(chǎn)生的內(nèi)源性乙醛，作者從51例慢性飲酒患者糞便中篩選出高乙醛代謝能力的益生菌，從中鑒定出多種菌株，其中唾液乳桿菌的乙醛清除能力最強(qiáng)。全基因組測(cè)序證實(shí)該菌株為獨(dú)立的唾液乳桿菌株。

為進(jìn)一步提升代謝能力，通過基因工程使其過表達(dá)乙醛-乙醇脫氫酶基因，構(gòu)建出工程益生菌唾液乳桿菌 HAM。該工程菌的乙醛清除能力遠(yuǎn)高于野生菌株。

在飲食誘導(dǎo)肝病小鼠模型中，分別給予對(duì)照、普通唾液乳桿菌及工程菌 HAM 干預(yù)。結(jié)果顯示，兩種益生菌均可改善肝功能、減輕肝臟炎癥與纖維化，顯著降低肝臟及糞便乙醛水平，下調(diào)肝臟 Mmp7 及促炎、促纖維化基因表達(dá)，其中HAM效果更優(yōu)。長(zhǎng)期給藥同樣可改善肝臟表型。宏基因組分析顯示，益生菌干預(yù)對(duì)整體腸道菌群多樣性影響較小，不破壞菌群生態(tài)。

總結(jié)

本研究揭示，高糖攝入可通過腸道菌群產(chǎn)生的乙醛促進(jìn)MASLD進(jìn)展，乙醛通過上調(diào)MMP7進(jìn)而驅(qū)動(dòng)肝纖維化；而工程益生菌唾液利吉乳桿菌HAM可增強(qiáng)乙醛清除，在臨床前模型中預(yù)防肝纖維化，為該病提供了新的治療思路。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.01.021

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)分享