在人的身體里, 胰腺中的胰島β細(xì)胞通過(guò)分泌胰島素而扮演著“血糖調(diào)控師”的角色, 時(shí)刻維持著機(jī)體血糖水平的穩(wěn)定[1]. 浙江大學(xué)許正平團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究, 發(fā)現(xiàn)一個(gè)促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖、調(diào)控血糖穩(wěn)定的內(nèi)源性因子——核糖核酸酶4 (ribonuclease 4, Rnase4).

胰島好比一座精密運(yùn)轉(zhuǎn)的“微型城市”, 由α、β、δ和PP細(xì)胞等多種功能細(xì)胞構(gòu)成. 它們分工協(xié)作, 共同維持著人體多種代謝的動(dòng)態(tài)平衡. 其中, β細(xì)胞承擔(dān)著分泌胰島素的關(guān)鍵職能, 是機(jī)體維系血糖穩(wěn)態(tài)的核心調(diào)控中樞[2]. 如果β細(xì)胞數(shù)量減少或功能受損, 胰島素分泌不足, 整個(gè)血糖調(diào)節(jié)系統(tǒng)就會(huì)陷入紊亂, 可能引發(fā)糖尿病等代謝性疾病[3].

在過(guò)去的研究中, 科學(xué)家們一直在尋找能夠促進(jìn)β細(xì)胞增殖的“神秘力量”. 盡管胰島素、骨保護(hù)素、血清素、肝素結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子等多種生長(zhǎng)因子和激素被證明具有促進(jìn)作用, 但它們主要來(lái)自肝臟、腸道等胰腺外器官, 且多數(shù)只在胰島素抵抗或者受孕等特殊生理狀態(tài)下發(fā)揮作用[4]. 換句話說(shuō), 科學(xué)家們還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)一種在胰腺中表達(dá)且正常生理狀態(tài)下促進(jìn)β細(xì)胞增殖的內(nèi)源性調(diào)控因子. 作為胰腺核糖核酸酶A超家族的一員, Rnase4雖在胰腺中富集[5], 卻長(zhǎng)期“隱藏”于科研迷霧中, 相對(duì)為人所知的功能僅涉及血管生成、抗菌等方面, 其在胰腺中的作用一直未被認(rèn)識(shí).

近期, 許正平團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)研究[6], 發(fā)現(xiàn)Rnase4主要分布于胰島的β細(xì)胞內(nèi), 且其表達(dá)水平的變化與胰島擴(kuò)張過(guò)程高度吻合. 基因敲除小鼠實(shí)驗(yàn)顯示, Rnase4缺失雖不影響小鼠的基礎(chǔ)指標(biāo), 但卻使它們的胰島明顯縮小, 其背后的原因是β細(xì)胞數(shù)量顯著減少. 進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí), 這種現(xiàn)象源于Rnase4缺失引起的β細(xì)胞增殖能力顯著下降. 通過(guò)深入的機(jī)制解析, 研究人員發(fā)現(xiàn)Rnase4能夠通過(guò)與細(xì)胞膜表面的受體絡(luò)氨酸激酶家族成員Axl結(jié)合, 從而激活了β細(xì)胞中一條控制細(xì)胞增殖的關(guān)鍵信號(hào)通路, 即PI3K/Akt/FoxO1/Pdx1信號(hào)通路, 在胰島發(fā)育關(guān)鍵階段按下細(xì)胞增殖的“啟動(dòng)鍵”. 這里, Rnase4與受體Axl的結(jié)合激活了PI3K (即磷脂酰肌醇3激酶), 進(jìn)而激活A(yù)kt (即蛋白激酶B), 導(dǎo)致FoxO1(即叉頭框蛋白O1)磷酸化, 引發(fā)其從細(xì)胞核到細(xì)胞質(zhì)的轉(zhuǎn)位; 這一轉(zhuǎn)位使得Pdx1(即胰腺和十二指腸同源盒因子1)能夠進(jìn)入細(xì)胞核, 促進(jìn)了細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)和細(xì)胞增殖. 由于β細(xì)胞的主要作用是分泌胰島素調(diào)節(jié)血糖, 因此當(dāng)Rnase4缺乏時(shí), 小鼠體內(nèi)胰島素水平明顯下降, 血糖調(diào)控也隨之紊亂. 值得關(guān)注的是, 通過(guò)補(bǔ)充外源性Rnase4, 小鼠的胰島與血糖指標(biāo)均恢復(fù)至正常水平. 更令人振奮的是, 在多種β細(xì)胞受損模型中, 補(bǔ)充Rnase4均可展現(xiàn)優(yōu)異的修復(fù)能力, 不僅促進(jìn)β細(xì)胞再生, 還能顯著改善血糖平衡(圖1).

圖1 Rnase4通過(guò)Axl-PI3K/Akt/FoxO1/Pdx1信號(hào)通路調(diào)控胰島β細(xì)胞增殖及血糖穩(wěn)態(tài)

這一研究成果不僅具有重要的科學(xué)意義, 而且有潛在的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值. 傳統(tǒng)的胰島素替代療法可暫時(shí)控制血糖, 卻難以從根源上修復(fù)受損的β細(xì)胞; 而Rnase4作為β細(xì)胞內(nèi)源性促增殖因子的發(fā)現(xiàn), 為糖尿病治療開(kāi)拓了全新的思路. 未來(lái), 研究者或許可以借助納米運(yùn)送載體, 將Rnase4定向補(bǔ)充到胰島, 或借助RNA治療技術(shù)在β細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性表達(dá), 從而有效促進(jìn)細(xì)胞再生. 這些新方法有望給糖尿病等代謝性疾病的治療帶來(lái)全新希望, 我們期待后續(xù)研究能讓這位胰島中的“神秘使者”發(fā)揮更大作用.

參考文獻(xiàn)

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[5] Hofsteenge J, Vicentini A, Zelenko O. Ribonuclease 4, an evolutionarily highly conserved member of the superfamily . Cell Mol Life Sci , 1998 , 54: 804 -810

[6] Chen M, Liu Y, Sun J, et al. Ribonuclease 4 is a pancreatic endogenous β cell proliferation factor . Sci Bull , 2025

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