知名免疫學(xué)家拉爾夫·斯坦曼

導(dǎo)讀

14年前的今天，諾獎得主拉爾夫 · 斯坦曼因胰腺癌離世。數(shù)天之后，他榮獲了當(dāng)年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎，這也是迄今為止，諾獎委員會唯一一次授予已去世的學(xué)者。

2007年，斯坦曼被診斷患有胰腺癌，此后他基于自己在樹突細(xì)胞領(lǐng)域的深厚研究，開發(fā)創(chuàng)新治療性疫苗，開啟自救之路，大大延緩了病情。可以說，他的研究既幫助了自己，也為細(xì)胞免疫療法的推進(jìn)做出了巨大貢獻(xiàn)。

本文為 美國國家科學(xué)院院士、美國癌癥研究協(xié)會（AACR）前任主席 菲利普·格林伯格（ Philip D. Greenberg） 在斯坦曼去世不久后撰寫的幾年文章，發(fā)表于當(dāng)年的PNAS雜志上。

菲利普·格林伯格 |撰文

潘展|翻譯

拉爾夫·斯坦曼于2011年9月30日因胰腺癌并發(fā)癥去世，這一事件尤為令人悲痛，因為再過幾天他本可以聽到自己榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的消息——以表彰他發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞及其在適應(yīng)性免疫中的貢獻(xiàn)，這是對他在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域卓越成就的最高認(rèn)可。

這不僅是他的家人、朋友和同事的重大損失，也是科學(xué)界的巨大損失。斯坦曼是一位卓越的基礎(chǔ)科學(xué)家，但他的影響遠(yuǎn)不止于此，因為他從未忘記自己作為醫(yī)生所受的訓(xùn)練，也始終銘記需要將基礎(chǔ)科學(xué)的進(jìn)展轉(zhuǎn)化為人類疾病的預(yù)防與治療手段。

斯坦曼1943年出生于魁北克，是一個東歐移民家庭的兒子。1963年，他以優(yōu)異成績獲得麥吉爾大學(xué)學(xué)士學(xué)位；1968年，他又以極優(yōu)等成績獲得哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，并在麻省總醫(yī)院完成了內(nèi)科住院醫(yī)師培訓(xùn)。

那時免疫學(xué)的基本原理才剛剛開始被闡明，他被一個難題深深吸引：免疫系統(tǒng)對病原體和移植組織做出反應(yīng)的精確性很容易被證明和測量，但這種反應(yīng)的啟動機(jī)制，即是什么引導(dǎo)免疫系統(tǒng)做出反應(yīng)在很大程度上還是未知的。他認(rèn)為吞噬細(xì)胞尤其是巨噬細(xì)胞在捕獲和呈遞抗原以啟動免疫反應(yīng)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，因此斯坦曼在1970年做出了一個改變其職業(yè)生涯的決定：放棄醫(yī)學(xué)培訓(xùn)加入贊維爾·科恩（Zanvil Cohn）和詹姆斯·赫希（James Hirsch）的實驗室。

當(dāng)時，這兩位科學(xué)家正在洛克菲勒大學(xué)開發(fā)和應(yīng)用現(xiàn)代細(xì)胞生物學(xué)工具以研究吞噬/內(nèi)吞功能，而斯坦曼此后的整個職業(yè)生涯都將在這所機(jī)構(gòu)度過。顯微鏡便是上述工具之一，這成了他定義真理的儀器，而且他從未遠(yuǎn)離過顯微鏡。

數(shù)十年前，斯坦曼在自己的實驗室中醒目地懸掛了一幅比真人尺寸更大的伊利亞?梅契尼科夫（Ilya Metchnikoff）畫像，如今看來，這一舉措頗具先見之明。這位科學(xué)家因觀察并描述吞噬作用且認(rèn)識到其在宿主防御中的重要性而榮獲諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎。這幅畫像始終凝視著所有進(jìn)入實驗室的人，提醒年輕研究者與訪客們科學(xué)研究的開展方式。

在尋找能夠啟動免疫反應(yīng)的細(xì)胞時，斯坦曼和贊維爾于1973年在《實驗醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的五篇經(jīng)典系列論文的第一篇中，鑒定并描述了一種“新的”玻璃黏附細(xì)胞。這種細(xì)胞是脾細(xì)胞中的稀有成分，在形態(tài)和生物學(xué)特性上與巨噬細(xì)胞不同，部分原因是它無法吞噬顆粒。他們將這種細(xì)胞稱為樹突狀細(xì)胞，因為它在顯微鏡下呈現(xiàn)出類似探針、樹枝狀的形態(tài)。

借用亨弗萊·鮑嘉（Humphrey Bogart）在《卡薩布蘭卡》中的臺詞，這成為了斯坦曼與這種非凡細(xì)胞之間“……一段美好友誼的開始”，而這種細(xì)胞后來徹底改變了免疫學(xué)。然而這條路并非一帆風(fēng)順，科學(xué)界的許多人持強(qiáng)烈懷疑態(tài)度，他們質(zhì)疑這種細(xì)胞要么是一種實驗假象，要么僅僅是換了“新外衣”的巨噬細(xì)胞。斯坦曼即便感到沮喪，也并未被這場爭議嚇倒，他奉行著自己一直要求實驗室成員和同事們遵循的獨特策略——只管做實驗。最終，數(shù)據(jù)不僅消除了質(zhì)疑，還在免疫生物學(xué)領(lǐng)域開創(chuàng)了一個全新的分支。

除了獲得同行認(rèn)可之外，早期最大的障礙是確定這種無吞噬作用且細(xì)胞表面沒有可檢測到的抗原的樹突狀細(xì)胞如何呈遞抗原以啟動T細(xì)胞免疫反應(yīng)。1974年，多爾蒂（Doherty）和津克納格爾（Zinkernagel）的里程碑式研究進(jìn)一步凸顯了這一問題，該研究證實了T細(xì)胞反應(yīng)的MHC限制性，因為這意味著抗原必須進(jìn)入抗原呈遞細(xì)胞內(nèi)部，嵌入MHC分子中，然后才能被轉(zhuǎn)運到細(xì)胞表面供識別。

不過，這個難題與他之后面臨的許多問題一樣，通過他所在實驗室及其他眾多實驗室開展的精妙細(xì)胞生物學(xué)研究得到了解決。這些研究不僅揭示了樹突狀細(xì)胞用于攝取、處理和呈遞抗原的高度特化受體，還證實了樹突狀細(xì)胞表達(dá)的可觸發(fā)其成熟的額外受體。樹突狀細(xì)胞具備一種獨特能力：若其接觸抗原時所處的微環(huán)境向它們提示了宿主可能面臨的危險，例如樹突狀細(xì)胞通過其Toll樣受體接收信號的情況，它們就能激活T細(xì)胞。而發(fā)現(xiàn)這種Toll樣受體的朱爾?霍夫曼（Jules Hoffmann）與布魯斯?比尤特勒（Bruce Beutler），正是今年與斯坦曼共同獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的科學(xué)家。

此外，還有許多關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，包括證實樹突狀細(xì)胞能在周圍組織和黏膜表面攝取抗原，隨后還能獲得遷移至淋巴結(jié)并將這些抗原帶到T細(xì)胞所在之處；以及樹突狀細(xì)胞存在許多具有獨特且專門的功能。歸根結(jié)底，所有這些研究都證實并拓展了斯坦曼最初的假設(shè)：樹突狀細(xì)胞是啟動細(xì)胞免疫反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞，它們不僅能向靜息T細(xì)胞提供抗原，還能指令T細(xì)胞做出反應(yīng)，并影響反應(yīng)的質(zhì)量和強(qiáng)度?，F(xiàn)代疫苗學(xué)的原理便由此發(fā)展而來，其中就包括當(dāng)前的研究重點，即制定策略將目標(biāo)抗原遞送至樹突狀細(xì)胞，促進(jìn)其成熟從而高效誘導(dǎo)產(chǎn)生預(yù)期的免疫應(yīng)答。

斯坦曼堅信樹突狀細(xì)胞能夠且應(yīng)該致力于預(yù)防和對抗疾病，并且他認(rèn)為有必要開展轉(zhuǎn)化研究和人體研究以預(yù)防和治療感染、癌癥及自身免疫性疾病。他深切感受到，這類重要研究未得到足夠的重視和資金支持，部分原因是“轉(zhuǎn)化研究”這一術(shù)語往往被理解為僅指將基礎(chǔ)科學(xué)進(jìn)展簡單應(yīng)用于臨床，而非在科學(xué)發(fā)現(xiàn)的過程中賦予人體研究應(yīng)有的關(guān)鍵地位。他深感擔(dān)憂的是臨床科學(xué)家難以維系并推進(jìn)自己的職業(yè)發(fā)展，這背后存在三方面偏見：一是頂尖期刊的偏見，它們認(rèn)為臨床研究缺乏通過研究實驗室生物所獲得的機(jī)制深度；二是資助機(jī)構(gòu)的偏見，這些機(jī)構(gòu)對在人體研究的阻礙與困難背景下缺乏充分的評審準(zhǔn)備；三是學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的偏見，它們在晉升時依賴傳統(tǒng)的成果產(chǎn)出標(biāo)準(zhǔn)。

斯坦曼支持推動年輕臨床研究人員的職業(yè)發(fā)展，鼓勵基金會和美國國立衛(wèi)生研究院制定相關(guān)計劃以支持臨床研究，并助力《實驗醫(yī)學(xué)雜志》為人類研究開辟一個特殊的領(lǐng)域。

幾年前，我在一次大會上，請斯坦曼除了做全會報告外再做一個閉幕主題演講。這次演講會圍繞“在轉(zhuǎn)化方面取得進(jìn)展”展開，他調(diào)侃道，雖會帶有思辨色彩，但絕不會像克爾凱郭爾的思想那樣深奧晦澀。事實的確如此，因為斯坦曼以及他對科學(xué)發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用的見解，絕不可能與存在主義混為一談。他堅信促進(jìn)實驗室與機(jī)構(gòu)之間頻繁互動與合作的重要性，并且認(rèn)為解決重大問題需要構(gòu)建一個整體，其價值遠(yuǎn)大于各部分的簡單總和。

作為同事，斯坦曼能在同一句話中既提出尖銳批評，又給予大力支持。作為朋友和合作伙伴，他或許要求嚴(yán)苛，卻又極其忠誠且關(guān)懷他人。斯坦曼的研究徹底改變了我們對免疫系統(tǒng)運作機(jī)制及其調(diào)控方式的認(rèn)知，開辟了新的科學(xué)探索領(lǐng)域，已催生出治療人類疾病的新療法，后續(xù)還有大量研究成果有待問世。

斯坦曼的逝世使得他無法再繼續(xù)貢獻(xiàn)力量、分享洞見并傳遞動力，這是一筆巨大的損失。他豐富了眾多研究者的人生，推動了他們的研究工作；如今的科學(xué)界無疑變得更加狹隘、也更缺乏活力了。

最會深切懷念他的，是他的同事、朋友，尤其是他摯愛的家人——他對家人全心投入，也從家人那里得到了無盡的愛與支持。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1119293109

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