撰文｜雪月

HIV 感染之后，絕大多數(shù)人都需要終身服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（antiretroviral therapyART）來壓制病毒。一旦停藥，病毒通常會(huì)迅速反彈，這是因?yàn)轶w內(nèi)殘存的“病毒庫”會(huì)讓 HIV 死灰復(fù)燃。然而，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)極少數(shù)人（不到 5%）在停藥后能夠維持低病毒量甚至長時(shí)間不檢測到病毒。這種情況被稱為“停藥后控制”（post-intervention control,PIC）。實(shí)現(xiàn)停藥后控制的關(guān)鍵是什么還尚不清楚。

近日，加州大學(xué)舊金山分校R.L.Rutishauser團(tuán)隊(duì)和麻省總醫(yī)院–麻省理工學(xué)院–哈佛大學(xué)聯(lián)合Ragon研究所David R. Collins團(tuán)隊(duì)在Nature上分別發(fā)表了文章Correlates of HIV-1 control after combination immunotherapy和CD8? T cell stemness precedes post-intervention control of HIV viremia文章。兩篇文章發(fā)現(xiàn)無論是自然出現(xiàn)的停藥控制者，還是在接受免疫療法后實(shí)現(xiàn)短期控制的患者，都具備一種能力非常突出的免疫細(xì)胞“干細(xì)胞樣”CD8? T細(xì)胞。這種細(xì)胞不容易耗竭，還能長期存活；快速識(shí)別HIV表位，高效率清除病毒感染細(xì)胞；而且這類“干性T細(xì)胞”表現(xiàn)出極低的疲勞標(biāo)志物。

三重免疫干預(yù)試驗(yàn)：先用 HIV Gag 保守區(qū) DNA/MVA 治療性疫苗誘導(dǎo) T 細(xì)胞，再在 ART 抑制期給予 TLR9 激動(dòng)劑 + 兩種長效 bNAbs，停藥前再補(bǔ)充一次 bNAbs，并在整個(gè)過程中進(jìn)行縱向高維度 CyTOF 免疫監(jiān)測、ICS 檢測 HIV 特異反應(yīng)、HIV DNA/RNA 病毒庫分析與病毒學(xué)測序。結(jié)果顯示，能在停藥后控制病毒的患者在病毒剛開始反彈時(shí)出現(xiàn)顯著的 Ki-67? 活化 CD8? T 細(xì)胞擴(kuò)張、TCF-1? 干性記憶池增殖及效應(yīng)性簇群的同步放大。而沒有控制病毒的人，則完全缺乏這種快速反應(yīng)。

作者總結(jié)免疫治療讓原本沉睡的T細(xì)胞做好“預(yù)備役”。一旦病毒回升，免疫系統(tǒng)能像“特警”一樣第一時(shí)間追回控制權(quán)。

第二篇研究里，從四項(xiàng)使用廣譜中和抗體（bNAbs）并進(jìn)行停藥觀察的臨床試驗(yàn)中，縱向采集患者外周血，利用ELISpot 篩選 HIV 表位反應(yīng)、CFSE 追蹤 CD8? T 細(xì)胞增殖能力、自體 HIV 肽脈沖殺傷實(shí)驗(yàn)評(píng)估回憶性細(xì)胞毒性，并結(jié)合 pHLA 多聚體、流式細(xì)胞術(shù)（TSCM/TEM 表型）、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組 + CITE-seq 描繪免疫圖譜，最終發(fā)現(xiàn)能長期控制病毒的個(gè)體在干預(yù)前就擁有更強(qiáng)增殖、更高干性、更低耗竭、更佳代謝狀態(tài)的 HIV 特異性 CD8? T 細(xì)胞。這些患者的 T 細(xì)胞具備：極強(qiáng)的增殖能力（比非控制者高 10 倍以上）；更高比例的“干性記憶 T 細(xì)胞”（CD45RA?CD62L?）；更佳的代謝狀態(tài)（氧化磷酸化基因更高）；更強(qiáng)的清除 HIV 感染細(xì)胞的能力。而且，這些特征在治療后仍然增強(qiáng)。

作者認(rèn)為這種T 細(xì)胞不是治療的結(jié)果，而是控制病毒的前提基礎(chǔ)。它們決定了停藥后能否維持低病毒量。

這兩篇

Nature

這不僅為科學(xué)界提供了一個(gè)清晰的免疫學(xué)靶點(diǎn)，也為未來干預(yù)策略指明了方向：通過更精準(zhǔn)的治療性 HIV 疫苗設(shè)計(jì)來刺激更多干性 CD8? T 細(xì)胞的產(chǎn)生；利用廣譜中和抗體（bNAbs）的“疫苗化效應(yīng)”提升 T 細(xì)胞質(zhì)量，讓抗體不僅中和病毒，還能促進(jìn) T 細(xì)胞成熟與增強(qiáng)；運(yùn)用 IL-15 等免疫因子進(jìn)一步提升 T 細(xì)胞的干性與再生潛力；最終，根據(jù)個(gè)體 T 細(xì)胞的功能狀態(tài)發(fā)展個(gè)體化免疫強(qiáng)化方案，讓治療更具針對(duì)性。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09929-5

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09932-w

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