長期以來，阿爾茨海默?。ˋlzheimer s Disease, AD）在神經(jīng)退行性疾病研究中被視為一種不可逆的進(jìn)程：一旦神經(jīng)元大量丟失，認(rèn)知功能便持續(xù)衰退，現(xiàn)有療法僅能有限延緩癥狀，無法阻止或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展。

最近，一項(xiàng)由凱斯西儲大學(xué)（Case Western Reserve University）醫(yī)學(xué)院及其附屬機(jī)構(gòu)主導(dǎo)的突破性研究，有望為局面帶來改變。

這項(xiàng)發(fā)表于 Cell Reports Medicine 的研究成果顯示，通過一種名為 P7C3-A20 的神經(jīng)保護(hù)性化合物，研究人員成功在兩類不同的晚期阿爾茨海默病小鼠模型中，不僅阻止了病情的惡化，更實(shí)現(xiàn)了認(rèn)知功能的逆轉(zhuǎn)與恢復(fù)。

（來源：Cell Reports）

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，P7C3-A20 的作用機(jī)制與增強(qiáng)“大腦恢復(fù)力”（brain resilience）密切相關(guān)——其核心在于修復(fù)神經(jīng)元內(nèi)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）的穩(wěn)態(tài)。

在此之前，AD 藥物研發(fā)主要聚焦兩條路徑：清除淀粉樣蛋白（Aβ）沉積或抑制 Tau 蛋白纏結(jié)上。盡管近年來已有如 Lecanemab（侖卡奈單抗）等藥物獲批，但其臨床獲益有限，且主要針對早期患者。

該團(tuán)隊(duì)選擇了一條不同的路徑：他們不從致病蛋入手，而是試圖修復(fù)大腦自身的代謝引擎。

NAD+ 是細(xì)胞能量代謝和應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵輔酶，對于維持神經(jīng)元的健康至關(guān)重要。研究團(tuán)隊(duì)提出的假設(shè)是，隨著年齡增長和疾病侵襲，大腦內(nèi)的 NAD+ 水平失衡，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞失去了對抗損傷的能力，從而引發(fā)了一連串的病理反應(yīng)。

為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員決定對兩種致病蛋白模型進(jìn)行試驗(yàn)。

首先，他們對 5xFAD 轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行了詳盡的觀察。這是一種能夠快速產(chǎn)生大量淀粉樣蛋白并出現(xiàn)嚴(yán)重認(rèn)知障礙的模型。

數(shù)據(jù)顯示，這些小鼠在 2 個月大時尚未表現(xiàn)出癥狀，腦內(nèi)的 NAD+ 水平也屬正常；但到了 6 個月大出現(xiàn)明顯病癥時，其腦內(nèi) NAD+/NADH 的比率下降了 30%；而到了 12 個月大的“晚期”階段，這一關(guān)鍵代謝指標(biāo)的跌幅更是達(dá)到了 45%。

這種代謝崩潰與人類 AD 患者尸檢腦組織中觀察到的現(xiàn)象高度一致，不僅如此，NAD+ 穩(wěn)態(tài)的破壞程度與 Tau 蛋白病理、氧化應(yīng)激以及突觸丟失的嚴(yán)重程度呈現(xiàn)出強(qiáng)烈的正相關(guān)。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)引入了一種名為 P7C3-A20 的化合物。它并非傳統(tǒng)意義上的 NAD? 補(bǔ)充劑，而是一種 NAMPT（煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶）激活劑。市面上常見的 NAD? 前體雖然能提升 NAD? 水平，但可能引發(fā)副作用，還存在潛在的促腫瘤風(fēng)險。

P7C3-A20 的優(yōu)勢在于它能精準(zhǔn)恢復(fù) NAD? 的生理穩(wěn)態(tài)——既有效提升其在神經(jīng)元中的水平，又避免過度積累，從而在增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)作用的同時維持安全性。

為測試該化合物對已形成認(rèn)知障礙的逆轉(zhuǎn)能力，研究人員刻意避開了預(yù)防性給藥的常規(guī)做法，而是等到小鼠到達(dá) 6 個月月齡、疾病已進(jìn)入晚期時才開始治療。此時，這些阿爾茨海默病模型小鼠通常已出現(xiàn)明顯的記憶缺陷，部分甚至伴有運(yùn)動功能異常。

（來源： 論文）

然而，經(jīng)過 P7C3-A20 的治療后，奇跡似乎發(fā)生了。

在經(jīng)典的莫里斯水迷宮（Morris Water Maze）測試中，接受治療的晚期 AD 小鼠展現(xiàn)出了與健康野生型小鼠相當(dāng)?shù)目臻g學(xué)習(xí)和記憶能力，它們能夠迅速找到隱藏的平臺，而未治療組則在迷宮中茫然無措。

此外，在物體識別測試和運(yùn)動協(xié)調(diào)性測試中，治療組小鼠的表現(xiàn)也完全恢復(fù)到了正常水平。

病理分析進(jìn)一步支持了 P7C3-A20 的治療效果。盡管該化合物并未改變與 Aβ 生成相關(guān)的基因表達(dá)，卻顯著降低了腦內(nèi)淀粉樣斑塊的沉積。

（來源：論文）

更關(guān)鍵的是，它修復(fù)了受損的血腦屏障（BBB）。在阿爾茨海默病中，血腦屏障滲漏會允許外周免疫細(xì)胞和有害物質(zhì)進(jìn)入腦組織，加劇神經(jīng)炎癥。電鏡觀察顯示，治療組小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突重新包繞腦微血管，周細(xì)胞覆蓋恢復(fù)，屏障結(jié)構(gòu)趨于完整。

與此同時，原本過度激活、釋放大量促炎因子的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，在 NAD? 穩(wěn)態(tài)恢復(fù)后明顯趨于平靜。

此外，海馬體中的神經(jīng)發(fā)生——即新神經(jīng)元的生成——也在治療后被重新激活。在晚期 AD 小鼠中，這一過程通常幾乎停滯，而 P7C3-A20 治療顯著增加了存活的新生神經(jīng)元數(shù)量，表明大腦的自我修復(fù)能力得以部分恢復(fù)。

研究團(tuán)隊(duì)還在另一種名為 PS19 的小鼠模型上進(jìn)行了測試。PS19 小鼠主要模擬 Tau 蛋白病理，這是 AD 的另一大特征，也是導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的直接原因。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣令人振奮：在 11 個月大、接近預(yù)期壽命終點(diǎn)的 PS19 小鼠身上，P7C3-A20 同樣逆轉(zhuǎn)了認(rèn)知缺陷，并降低了異常磷酸化的 Tau 蛋白水平。

這一結(jié)果打破了“淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”與“Tau 蛋白假說”之間的壁壘，提示恢復(fù)細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)可能是一種能夠跨越不同病理機(jī)制的廣譜治療策略。

這項(xiàng)研究還建立起了小鼠模型與人類患者之間的分子橋梁。

研究團(tuán)隊(duì)利用了來自“雖有阿爾茨海默病病理但無癡呆癥狀者”（Nondemented with Alzheimer s Neuropathology，簡稱 NDAN）的腦組織樣本。這群特殊的人在大腦中積累了大量的淀粉樣斑塊和 Tau 蛋白纏結(jié)，但在生前卻能保持正常的認(rèn)知功能。

轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，NDAN 人群腦內(nèi)的 NAD+ 合成酶和消耗酶的表達(dá)水平與健康人相似，維持著良好的平衡；而典型的 AD 患者腦中，這一平衡則被徹底打破。

這有力地佐證了“大腦恢復(fù)力”假說：決定一個人是否患癡呆的，可能不僅僅是腦子里有多少垃圾蛋白，更在于大腦細(xì)胞是否有足夠的能量（NAD+）來應(yīng)對這些壓力。

（來源：論文）

為了進(jìn)一步挖掘潛在的治療靶點(diǎn)，研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)跨物種的蛋白質(zhì)組學(xué)分析。他們對比了人類 AD 大腦和小鼠大腦的蛋白質(zhì)變化，篩選出了 46 種在兩個物種中變化趨勢一致，且在小鼠接受 P7C3-A20 治療后恢復(fù)正常的蛋白質(zhì)。

這些蛋白質(zhì)編織成了一張復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，涉及線粒體功能、突觸結(jié)構(gòu)、RNA 代謝以及免疫信號傳導(dǎo)等多個關(guān)鍵生理過程。

特別是其中有 17 種蛋白質(zhì)，在人類大腦的轉(zhuǎn)錄組層面也顯示出了與蛋白質(zhì)組一致的變化趨勢，這種“雙重驗(yàn)證”極大地提高了它們作為治療靶點(diǎn)的可信度。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)血漿中的 p-tau217 水平——目前臨床上最敏感的 AD 血液生物標(biāo)志物之一——在接受治療的小鼠體內(nèi)顯著下降。這一發(fā)現(xiàn)具有極高的臨床轉(zhuǎn)化價值，意味著未來如果這種療法進(jìn)入人體試驗(yàn)，醫(yī)生可以通過簡單的血液檢查來監(jiān)測藥物是否起效，而無需頻繁進(jìn)行昂貴的腦部掃描。

當(dāng)然，盡管小鼠實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)令人鼓舞，但從實(shí)驗(yàn)室到臨床的跨越依然充滿不確定性。AD 是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，人類患者的病因遠(yuǎn)比轉(zhuǎn)基因小鼠復(fù)雜。大部分人類 AD 病例是散發(fā)性的，而非家族遺傳性，且往往伴隨著血管病變、代謝綜合征等多種共病。

雖然 P7C3-A20 在兩種截然不同的遺傳模型（淀粉樣蛋白驅(qū)動和 Tau 蛋白驅(qū)動）中都顯示了療效，暗示其作用機(jī)制具有通用性，但其在人體內(nèi)的代謝動力學(xué)、長期安全性以及對老年人復(fù)雜生理環(huán)境的適應(yīng)性，仍需在未來的臨床試驗(yàn)中接受嚴(yán)苛的考驗(yàn)。

論文地址：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102535

運(yùn)營/排版：何晨龍