（人民日報健康客戶端記者 譚琪欣）七年前，當(dāng)信達(dá)生物首次提出研發(fā)同時靶向GLP-1（降糖）與GCG（胰高血糖素，傳統(tǒng)認(rèn)為“升糖”）的雙靶點(diǎn)新藥“瑪仕度肽”時，不少專家提出疑問：“用升糖激素來做減重藥，符合邏輯嗎？”2025年，這款國產(chǎn)創(chuàng)新藥的三項Ⅲ期臨床研究，在半年內(nèi)連續(xù)登上《自然》與《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，成為中國代謝領(lǐng)域研究走向國際前沿的標(biāo)志性突破。

從備受質(zhì)疑到連獲頂刊認(rèn)證，在瑪仕度肽Ⅲ期臨床研究牽頭專家、中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師楊文英看來，“這背后，是幾十年來國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)與臨床研究能力進(jìn)步的同頻共振�！�

2025年12月，國際科學(xué)頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志主刊同期刊登2項國產(chǎn)新藥瑪仕度肽Ⅲ期臨床研究。

從“賭一把”到頂刊認(rèn)證，一個新分子的逆襲

在傳統(tǒng)認(rèn)知中，胰高血糖素及其受體通路（GCG/GCGR）與胰高血糖素樣肽-1及其受體通路（GLP-1/GLP-1R）猶如代謝天平的兩端，一個升糖，一個降糖。但信達(dá)生物首席研發(fā)官錢鐳和團(tuán)隊基于科學(xué)分析認(rèn)為，一些前沿研究已經(jīng)提示了胰高糖素在升糖之外，還能強(qiáng)力促進(jìn)脂肪分解與能量消耗。而GCG與GLP-1的雙靶點(diǎn)協(xié)同，或許能超越單靶點(diǎn)的療效天花板，并克服其副作用，“基于對科學(xué)的信仰，我們賭了一把�！�

同樣愿意為了科學(xué)信仰“賭一把”的，還有楊文英�！耙雀哐撬卦谌梭w代謝中究竟扮演著一個怎樣的角色？當(dāng)時全球科學(xué)界對此都知之甚少。像瑪仕度肽這樣一個全新機(jī)制的分子出現(xiàn)時，它本身就是一個巨大的科學(xué)謎題。”楊文英回憶。2020年10月，在強(qiáng)烈的科學(xué)求知本能驅(qū)使下，她接下了驗證瑪仕度肽的二期臨床研究任務(wù)。

三年后，二期臨床試驗的結(jié)果帶來了第一重驚喜：數(shù)據(jù)顯示，無論是4毫克還是6毫克劑量，這款新藥在降糖和減重上的效果，都已明確超過了當(dāng)時已成熟的GLP-1單靶點(diǎn)藥物。

真正的信心是在三期大規(guī)模臨床試驗結(jié)果出爐后建立的。楊文英介紹，這款藥物的突破在于“深度達(dá)標(biāo)”能力。過去評價降糖藥，主要看血糖達(dá)標(biāo)（<7%）的患者比例；但瑪仕度肽能讓相當(dāng)比例的患者血糖恢復(fù)到完全正常范圍（<5.7%），這是許多老藥難以做到的。在減重方面，它同樣打破了“天花板”：以往公認(rèn)優(yōu)秀的藥物，減重平臺期很難突破10%；而瑪仕度肽在中等劑量下就能讓體重下降穩(wěn)定在10%以上，并且效果持久。

楊文英總結(jié)，“我們根據(jù)中國患者人群的特征，進(jìn)行了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行呐R床試驗設(shè)計，從源頭參與創(chuàng)新，獨(dú)立驗證了一個全新的科學(xué)假設(shè)，跳出了以往‘先有國際結(jié)論、再作本土驗證’的跟隨模式，憑借大規(guī)模的完整的臨床證據(jù)打消了所有疑慮。而國際頂刊所認(rèn)可的，正是這條從零到一、敢于‘填空’的原創(chuàng)路徑�！�

中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師楊文英（中）正在查房。受訪者供圖

從“被審視”到“被信賴”，中國成為高質(zhì)量證據(jù)“產(chǎn)出方”

國際學(xué)術(shù)界看待中國臨床數(shù)據(jù)的態(tài)度，曾經(jīng)歷過一段微妙的時期。“他們過去常戴著‘有色眼鏡’，懷疑你的數(shù)據(jù)是否真實可靠�！睏钗挠⑻寡�，變化是在一次次扎實的研究發(fā)表后悄然發(fā)生的。

真正的突破始于一些“只有我們能回答”的問題。2010年，楊文英牽頭的全國糖尿病患病率調(diào)查登上《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》�！澳瞧恼履鼙唤邮眨粋�關(guān)鍵原因是國際學(xué)界太想了解中國數(shù)據(jù)——我們已近20年沒有如此大規(guī)模的流調(diào)數(shù)據(jù)了�！彼貞浀�，那是中國學(xué)者在該刊發(fā)表的第十一篇論文，“非常少，多少年才那一篇�！�

更大的轉(zhuǎn)折發(fā)生在2013年。楊文英牽頭的“MARCH研究”旨在回答一個本土問題：為何中國醫(yī)生更傾向于使用α-糖苷酶抑制劑？這項比較阿卡波糖與二甲雙胍的頭對頭研究，最初投向《柳葉刀》主刊時，得到的反饋是：若可以接受發(fā)于子刊，可予接收。

“我們認(rèn)為這項基于中國人群做的研究有價值，發(fā)在哪里不重要，重要的是它值得被更多人看到。”楊文英說。最終，文章發(fā)表于《柳葉刀·糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》。該刊隨后專門配發(fā)評論，稱此研究為“不同地區(qū)制定特定人群指南邁出了重要一步”，并提供了“非常有價值的比較信息。”不久，《柳葉刀·糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》編輯部專程來華，走訪了包括中日友好醫(yī)院在內(nèi)的多家頂尖臨床中心�！霸谶@個過程中，他們開始認(rèn)識到，中國專家做的臨床研究是認(rèn)真的、符合國際規(guī)范的�！睏钗挠⒄f。

這些扎根于中國臨床實踐的探索，逐漸改變了國際學(xué)界的認(rèn)知版圖。根據(jù)中國科學(xué)技術(shù)信息研究所發(fā)布的《2025中國科技論文統(tǒng)計報告》，2024年，我國在各學(xué)科最具影響力期刊上發(fā)表的高水平國際論文數(shù)量及被引用次數(shù)，均位居世界第一位。其中，臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)出的卓越科技論文數(shù)量高達(dá)9.14萬篇，位居各學(xué)科之首。近十年的統(tǒng)計也顯示，臨床醫(yī)學(xué)等八個學(xué)科論文的被引用次數(shù)穩(wěn)居全球第二位。

“現(xiàn)在，我們提供的不再只是區(qū)域數(shù)據(jù)，而是能夠影響全球診療觀念的高質(zhì)量證據(jù)�！睏钗挠⒏惺艿�，一場深刻的角色轉(zhuǎn)換已經(jīng)完成：中國臨床研究，已經(jīng)從國際證據(jù)版圖中的參與者，成長為不可或缺的貢獻(xiàn)者，乃至在某些領(lǐng)域成為提出關(guān)鍵問題的引領(lǐng)者。

從“跟隨”到“創(chuàng)新”，國產(chǎn)新藥嘗試回應(yīng)本土需求

醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的深刻演變，也深刻重塑著國產(chǎn)新藥研發(fā)的思路。

“過去企業(yè)研發(fā)新藥，主要看國外數(shù)據(jù)和指南。但現(xiàn)在，國產(chǎn)創(chuàng)新藥在研發(fā)過程中首先要問的是：中國患者的真實痛點(diǎn)是什么？我們?nèi)绾谓鉀Q本土問題？”國內(nèi)某三甲醫(yī)院內(nèi)分泌學(xué)科帶頭人告訴人民日報健康客戶端記者，中國人肥胖特點(diǎn)與外國人不同，脂肪更易堆積于腹部，且胰島功能代償能力更弱，這導(dǎo)致在相同的體重指數(shù)下，中國患者面臨更高的代謝風(fēng)險和更復(fù)雜的疾病譜——糖尿病、肥胖與脂肪肝，三者常常緊密交織。

數(shù)據(jù)揭示了這一挑戰(zhàn)的嚴(yán)峻性。據(jù)《肝臟病學(xué)雜志》《柳葉刀-胃腸病學(xué)和肝病學(xué)》等權(quán)威期刊的研究，中國約73%的2型糖尿病患者和60%～90%的肥胖人群中，同時患有代謝相關(guān)脂肪性肝病。全國脂肪肝患病率在十余年間從23.8%攀升至32.9%，數(shù)億患者中，近半數(shù)甚至BMI正常。這意味著，單純降糖或減重，已無法滿足中國龐大的臨床需求。因此，新一代藥物的價值，必須體現(xiàn)在對這種復(fù)雜性的全面應(yīng)對上。

根據(jù)中國銀河證券、財通證券等多家機(jī)構(gòu)的測算，當(dāng)前，我國降糖減肥藥市場已是一個規(guī)模達(dá)千億級的廣闊賽道。諾和諾德與禮來兩大巨頭憑借先發(fā)優(yōu)勢，占據(jù)了市場主導(dǎo)地位。與此同時，國內(nèi)藥企已布局了87條GLP-1相關(guān)藥物管線。

信達(dá)生物研發(fā)團(tuán)隊科學(xué)家正在實驗室進(jìn)行藥物研發(fā)工作。受訪者供圖

錢鐳認(rèn)為，要改變患者心中“進(jìn)口藥更好”的刻板印象，不能依靠低價競爭，最終必須依靠過硬的產(chǎn)品力和真實的患者體驗。在降糖、減重這些基本療效之外，能否針對中國高發(fā)的共病建立起獨(dú)特優(yōu)勢，才是差異化的核心競爭力。以瑪仕度肽為例，其雙靶點(diǎn)設(shè)計的目標(biāo)便不止于單一指標(biāo)�！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》刊登的三期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，它在有效降糖減重的同時，部分劑量組患者的肝臟脂肪含量下降超過80%。

當(dāng)前，包括瑪仕度肽在內(nèi)，我國獲批上市的GLP-1類藥物已有9款。楊文英認(rèn)為，除了療效，患者同樣關(guān)心其安全性、長期用藥成本，以及能否納入國家醫(yī)保目錄。同時，在GLP-1類藥物全球研發(fā)火熱的競爭中，國產(chǎn)創(chuàng)新藥如何構(gòu)建可持續(xù)的競爭優(yōu)勢，仍需產(chǎn)業(yè)界、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和支付體系的共同協(xié)作。

錢鐳還記得，十年前瑪仕度肽剛立項時公司內(nèi)部最尖銳的質(zhì)疑聲：“如果大眾不認(rèn)為肥胖是病，不需要吃藥，那么再大的潛在人群也是偽需求。這就像你去一個島上，島上的原始人都不穿鞋，你覺得那是個賣鞋的好市場嗎？”

如今，這個“鞋”的故事有了新的篇章：從驗證科學(xué)假設(shè)，到滿足本土需求，中國創(chuàng)新藥企證明了自己已具備參與前沿探索的系統(tǒng)能力。然而，真正的考驗或許剛剛開始——如何將科學(xué)的“合腳”，轉(zhuǎn)化為可及、可負(fù)擔(dān)的“實用”，將是下一個需要多方共同解答的命題。