對(duì)抗艾滋病病毒（HIV）的疫苗研發(fā)，是一場(chǎng)持續(xù)四十余年的科學(xué)馬拉松。據(jù)聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署數(shù)據(jù)，全球現(xiàn)有約 3900 萬(wàn) HIV 感染者，每年新增約 130 萬(wàn)，而能提供廣泛保護(hù)的有效疫苗仍未出現(xiàn)。核心難題在于 HIV 病毒包膜蛋白（Env）的高度變異性，以及其表面 “聚糖盾牌” 的偽裝——這些糖分子不僅掩蓋病毒關(guān)鍵表位，還讓免疫系統(tǒng)難以產(chǎn)生能中和多種毒株的廣譜中和抗體（bNAbs）。

傳統(tǒng)疫苗策略需多次序貫免疫，耗時(shí)數(shù)月且效率低下，直到美國(guó)威斯塔研究所團(tuán)隊(duì)在《Nature Immunology》發(fā)表的研究，才用一種名為 WIN332 的新型免疫原，打破了這一僵局。

WIN332 的誕生，源于一次 “反常識(shí)” 的設(shè)計(jì)：研究人員大膽移除了 Env 蛋白上被視為“不可或缺”的 Asn332 聚糖。

長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)界默認(rèn)針對(duì) V3-聚糖表位的中和抗體必須依賴(lài) Asn332 聚糖才能結(jié)合病毒，因此所有免疫原設(shè)計(jì)都刻意保留這一糖基化位點(diǎn)。但團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，HIV 傳播毒株中 Asn332 聚糖的出現(xiàn)率較低，且部分感染者體內(nèi)能產(chǎn)生不依賴(lài)該聚糖的抗體，這讓他們提出假設(shè)：或許 Asn332 聚糖并非抗體激活的必需條件，移除它反而能暴露更保守的表位，激活更多樣的免疫反應(yīng)。

基于這一思路，WIN332 以 HIV-1 BG505 毒株的 Env SOSIP 三聚體為基礎(chǔ)，不僅刪除了 Asn332 聚糖，還移除了 Asn133、Asn137、Asn156 等冗余糖基，僅保留 Asn301 聚糖維持蛋白構(gòu)象穩(wěn)定。這種精準(zhǔn) “拆糖” 設(shè)計(jì)造就了獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：它能同時(shí)結(jié)合兩類(lèi) bNAb 的前體——既包括依賴(lài) Asn332 聚糖的 I 型抗體（如 PGT121、BG18），也包括不依賴(lài)該聚糖的 II 型抗體（如 EPTC112），且對(duì)部分前體的親和力甚至高于傳統(tǒng)免疫原。比如對(duì) BF520 抗體前體，WIN332 的親和力（KD=1.5×10-6M）顯著高于保留 Asn332 聚糖的 RC1（KD=1.48×10-5M），證明移除糖基反而增強(qiáng)了前體結(jié)合效率。

在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，WIN332 的表現(xiàn)更令人振奮。僅單次皮下注射 3 周后，動(dòng)物血清中就檢測(cè)到針對(duì) HIV 的中和活性——雖然對(duì)全糖基化 BG505 毒株的中和率較低，但已明確觸發(fā)免疫反應(yīng)，這比傳統(tǒng)疫苗 “7-10 針才啟動(dòng)初步免疫” 的效率提升數(shù)倍。

更關(guān)鍵的是，當(dāng)用異源免疫原（7Mut-ST2-Asn332Tyr）加強(qiáng)免疫后，中和效價(jià)顯著提升，且血清能識(shí)別更多跨亞型毒株（如 CH119、Q23.17 等）。研究人員還從動(dòng)物淋巴結(jié)中克隆出 43 株單克隆抗體，其中 13 株能結(jié)合全糖基化 Env 三聚體，30 株可被 V3-聚糖抗體 PGT121 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，證明這些抗體精準(zhǔn)靶向 V3-聚糖表位。

WIN332能與人類(lèi)I型和II型V3-聚糖廣譜中和抗體的前體結(jié)合，并在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中誘導(dǎo)V3-聚糖血清學(xué)反應(yīng)

WIN332的非凡表現(xiàn)

深入分析發(fā)現(xiàn)，WIN332 誘導(dǎo)的抗體與人類(lèi)最強(qiáng)效 bNAb 高度相似。以 Ab1999 為例，這株抗體與人類(lèi) I 型 bNAb BG18 的重鏈氨基酸同源性達(dá) 76.7%，擁有 BG18 特有的 “FGVV” CDRH3（該基序是 BG18 結(jié)合病毒的關(guān)鍵），且能通過(guò)疏水作用與 Env 的 V1、V2、V3 區(qū)域結(jié)合，雖僅含 2-14 個(gè)核苷酸突變，卻已能中和 WIN332、RC1 等工程化毒株。

另一株 Ab1983 則與人類(lèi) II 型 bNAb EPTC112 同源性達(dá) 83.3%，其 CDRH3 的 “SGW” 基序可直接結(jié)合 Env 的 GDIR 保守序列，無(wú)需 Asn332 聚糖輔助，冷凍電鏡顯示其結(jié)合模式與 EPTC112 幾乎一致，能精準(zhǔn)識(shí)別病毒未被聚糖掩蓋的核心表位。

這些抗體的作用機(jī)制也顛覆傳統(tǒng)認(rèn)知：WIN332 誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)呈現(xiàn) “雙階段激活” 特征。早期（3 周內(nèi)），抗體主要通過(guò)識(shí)別 V1 區(qū)域的保守氨基酸序列結(jié)合病毒，此時(shí)雖依賴(lài)少量 Asn301 聚糖維持構(gòu)象，但無(wú)需 Asn332 聚糖；隨著免疫反應(yīng)成熟（加強(qiáng)免疫后），抗體通過(guò)體細(xì)胞超突變，逐漸增強(qiáng)對(duì) V3 區(qū)域的結(jié)合能力，部分抗體甚至能適應(yīng)病毒表面的聚糖變化，中和全糖基化的野生型毒株。這種 “先不依賴(lài)、后適應(yīng)” 的模式，讓 WIN332 誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)更具廣譜性，能應(yīng)對(duì)不同毒株的聚糖差異。

WIN332 的價(jià)值不僅在于 “單針起效”，更在于其為 HIV 疫苗研發(fā)開(kāi)辟了新路徑。傳統(tǒng)策略?xún)H聚焦激活 I 型抗體，而 WIN332 首次同時(shí)激活 I 型和 II 型 V3-聚糖抗體，其中 II 型抗體因不依賴(lài) Asn332 聚糖，能應(yīng)對(duì)更多缺乏該聚糖的傳播毒株。此外，WIN332 誘導(dǎo)的抗體僅需少量體細(xì)胞突變（平均 5.7 個(gè)重鏈突變、2.8 個(gè)輕鏈突變）就能產(chǎn)生中和活性，遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)抗體所需的大量突變，這意味著免疫系統(tǒng)無(wú)需漫長(zhǎng)的成熟過(guò)程，可快速形成保護(hù)。

目前，WIN332 已引起全球衛(wèi)生機(jī)構(gòu)關(guān)注，團(tuán)隊(duì)正籌備人體臨床試驗(yàn)。盡管從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到臨床應(yīng)用仍需驗(yàn)證安全性與廣譜性，但這一突破已帶來(lái)希望：未來(lái)或可將 HIV 疫苗接種程序壓縮至 3 針以?xún)?nèi)，大幅降低接種成本與難度。更重要的是，WIN332 的 “拆糖設(shè)計(jì)” 為其他病毒疫苗研發(fā)提供了思路——對(duì)于乙肝、丙肝等同樣依賴(lài)聚糖偽裝的病毒，或許可通過(guò)類(lèi)似策略，解鎖更多樣的免疫反應(yīng)。這場(chǎng)對(duì)抗 HIV 的科學(xué)馬拉松，終于因這枚 “拆糖鑰匙”，迎來(lái)了加速?zèng)_刺的可能。

參考文獻(xiàn)：

Relano-Rodriguez, I., Du, J., Lin, Z.J. et al. Rapid elicitation of neutralizing Asn332-glycan-independent antibodies to the V3-glycan epitope of HIV-1 Env in nonhuman primates. Nat Immunol (2026). doi：10.1038/s41590-025-02408-z

撰文 | 生物谷

編輯 | 阿拉斯加寶

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