支氣管肺發(fā)育不良（ Bronchopulmonary dysplasia ， BPD ）是一種新生兒慢性肺部疾病，常見(jiàn)于早產(chǎn)兒，尤其是極低和超低出生體質(zhì)量?jī)骸ｋS著我國(guó)圍生醫(yī)學(xué)的發(fā)展和新生兒監(jiān)護(hù)技術(shù)的提升，早產(chǎn)兒存活率逐年增加。 BPD 作為早產(chǎn)兒常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)損傷性疾病，其發(fā)病機(jī)制和治療手段已成為新生兒疾病領(lǐng)域亟需解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。持續(xù)性肺血管新生受阻是決定 BPD 發(fā)病的本質(zhì)因素之一。血管新生受阻主要表現(xiàn)為毛細(xì)血管密度降低和血管網(wǎng)絡(luò)簡(jiǎn)單化。毛細(xì)血管的缺失會(huì)嚴(yán)重影響氣體交換，導(dǎo)致血氧飽和度過(guò)低，出現(xiàn)呼吸窘迫。

肺血管周細(xì)胞在肺血管發(fā)育與新生過(guò)程中發(fā)揮重要作用。周細(xì)胞是一類廣泛分布于全身微血管系統(tǒng)、存在于內(nèi)皮細(xì)胞與基底膜之間的結(jié)構(gòu)細(xì)胞，主要負(fù)責(zé)維持血管結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。肺周細(xì)胞在結(jié)構(gòu)上與血管內(nèi)皮細(xì)胞相鄰，在功能上通過(guò)細(xì)胞連接或旁分泌作用調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞命運(yùn)，廣泛參與血管的新生、成熟及穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。周細(xì)胞通過(guò)何種機(jī)制參與 BPD 中的肺血管新生受阻，目前仍有待闡明。

近日，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院何驊、孫菲團(tuán)隊(duì)聯(lián)合 Arizona 大學(xué)VladimirKalinichenko在Nature Communications上發(fā)表題為FOXF2 regulates pericyte–endothelial signaling required for vascular homeostasis after neonatalhyperoxiclung injury的研究論文。該研究揭示了周細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子FOXF2（ Forkhead Box F2 ）通過(guò)保障周細(xì)胞自身成熟性并促進(jìn)血管生長(zhǎng)因子分泌，維持肺泡毛細(xì)血管的正常發(fā)育。

研究人員通過(guò)分析小鼠肺血管發(fā)育不同時(shí)期周細(xì)胞的基因表達(dá)動(dòng)態(tài)變化，發(fā) 現(xiàn)周細(xì)胞成熟程度與血管發(fā)育進(jìn)程呈正相關(guān)，且轉(zhuǎn)錄因子 FOXF2 的表達(dá)水平隨肺血管發(fā)育逐步升高。 FOXF2 缺失可導(dǎo)致周細(xì)胞異常堆積，無(wú)法形成伸展的成熟形態(tài)，同時(shí)未成熟周細(xì)胞維持較高的增殖活性并低表達(dá)血管生長(zhǎng)因子。因此，研究人員推測(cè)周細(xì)胞 FOXF2 可能參與調(diào)控肺泡毛細(xì)血管發(fā)育受阻相關(guān)疾病，例如 BPD 。進(jìn)一步分析 BPD 患者單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，周細(xì)胞中 FOXF2 表達(dá)顯著降低；在高氧誘導(dǎo)的 BPD 小鼠模型中，周細(xì)胞 FOXF2 同樣下調(diào)?；诖?，課題組構(gòu)建了高氧條件下周細(xì)胞特異性 Foxf2 敲除小鼠。結(jié)果顯示， FOXF2 缺失顯著增加小鼠死亡率，降低血氧飽和度，并引發(fā)換氣功能障礙和嚴(yán)重低氧血癥，其表型與臨床重度 BPD 患兒相似。課題組觀察到的新生小鼠低氧血癥，是周細(xì)胞缺乏 FOXF2 引起的多種病理改變的綜合作用結(jié)果，其中包括肺泡簡(jiǎn)化、肺泡壁增厚、毛細(xì)血管通透性升高、血管網(wǎng)絡(luò)密度下降以及周細(xì)胞覆蓋異常增多。這些改變共同導(dǎo)致肺泡氣體交換功能受損，從機(jī)制層面部分解釋了重癥 BPD 患兒低氧與呼吸窘迫的發(fā)生原因。

為闡明 FOXF2 的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制，研究人員采用 CUT&Tag 鑒定其基因結(jié)合位點(diǎn)，并通過(guò)基于 H3K4me2 的 CUTAC 技術(shù)評(píng)估周細(xì)胞的染色質(zhì)可及性。結(jié)果表明， FOXF2 與開(kāi)放染色質(zhì)狀態(tài)密切相關(guān)。在 FOXF2 缺失的周細(xì)胞中， FOXF2 結(jié)合區(qū)域中半數(shù)以上的區(qū)域染色質(zhì)可及性降低，并伴隨與周細(xì)胞成熟和增殖相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子活性改變。 FOXF2 可結(jié)合血管生成相關(guān)基因 Angptl4 的啟動(dòng)子區(qū)域，促進(jìn) ANGPTL4 的產(chǎn)生與分泌，從而增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的血管形成能力。

本研究揭示了周細(xì)胞 FOXF2 如何調(diào)控周細(xì)胞成熟度并分泌血管生長(zhǎng)因子，促進(jìn)圍生期肺泡毛細(xì)血管發(fā)育，從機(jī)制層面解釋了重癥 BPD 患兒肺泡簡(jiǎn)化、血管發(fā)育不足及低氧血癥的發(fā)生基礎(chǔ)，并為開(kāi)發(fā)潛在干預(yù)策略提供了新的研究思路。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69525-7

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