小細胞肺癌（SCLC）是一種侵襲性強、異質(zhì)性高，極易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的高度惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占全部肺癌的10%~15%，總體5年生存率為12%~30%。近年來，免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用顯著改善了SCLC患者的生存狀態(tài)，隨著對SCLC生物學特征認識的深入 以 及 雙 特 異 性 抗 體 、抗 體 藥 物 偶 聯(lián) 物（ADC）等新型抗腫瘤藥物的研發(fā)，SCLC的治療格局已經(jīng)發(fā)生巨大的變革，SCLC正在迎來創(chuàng)新藥物研發(fā)的熱潮。

截屏來源：中華轉(zhuǎn)移性腫瘤雜志

一、新型化療藥物：為 SCLC 帶來全新治療選擇

1. 蘆比替定成為二線治療新選擇

蘆比替定為合成的海鞘素衍生物，是一種新型烷化劑，通過抑制 RNA 聚合酶 Ⅱ 的轉(zhuǎn)錄和正向調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境來誘導腫瘤細胞凋亡。在一項 Ⅱ 期籃子研究 SCLC 隊列中，一線化療后發(fā)生疾病進展的 SCLC 患者接受蘆比替定單藥治療，客觀緩解率（ORR ）為 35.2% ，中位無進展生存（PFS ）時間為 3.5 個月，中位總生存（OS ）時間為 9.3 個月 。基于此項研究結(jié)果，2020 年 6 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局加速批準蘆比替定用于治療經(jīng)含鉑雙藥化療后發(fā)生疾病進展的 SCLC 患者，成為 20 余年來首個獲批 SCLC 二線治療的抗腫瘤藥物。然而，隨后開展的ATLANTIS Ⅲ 期臨床研究結(jié)果顯示，與標準化療方案相比，蘆比替定聯(lián)合阿霉素并未改善復發(fā)性 SCLC 患者的 OS。因此，蘆比替定在 SCLC 的療效仍需要確證性的 Ⅲ 期研究進一步驗證。

2. 蘆比替定開啟維持治療新篇章蘆

比替定可以通過減少巨噬細胞數(shù)量、抑制腫瘤新生血管形成等方式，正向調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境。一項 Ⅰ期研究結(jié)果顯示阿替利珠單抗聯(lián)合蘆比替定二線治療 SCLC 的 ORR 為 57.69% ，中位 PFS 時間為 4.93 個月；提示該聯(lián)合方案具有較好的抗腫瘤活性，而且患者耐受性良好，并確定蘆比替定（ 3.2 mg/m2 ）聯(lián)合阿替利珠單抗作為后續(xù)研究的推薦劑量 。是一項隨機對照 Ⅲ 期研究，在一線給予阿替利珠單抗聯(lián)合化療誘導治療 4 個周期后，對疾病無進展的患者在維持階段隨機分配至阿替利珠單抗聯(lián)合蘆比替定組或阿替利珠單抗單藥組；結(jié)果顯示兩組的中位 PFS 時間分別為 5.4 個月和 2.1 個月，蘆比替丁聯(lián)合治療組使疾病進展或死亡風險下降了 46% （ HR =0.54 ， P <0.000 1 ）；兩組的中位 OS 時間分別為 13.2 個月和 10.6 個月，聯(lián)合治療組使死亡風險下降 27% （ HR =0.73 ， P =0.0174 ） 。 IMforte 研究應(yīng)用阿替利珠單抗聯(lián)合蘆比替定維持治療取得 PFS 和 OS 雙陽性結(jié)果，實現(xiàn)了在 IMpower133 研究基礎(chǔ)上進一步延長患者生存的目的，在 SCLC 維持治療領(lǐng)域具有開創(chuàng)性的意義，建立了一線維持治療新的標準。

二、雙特異性抗體：開啟 SCLC 治療新篇章

1. 靶向 DLL3 和 CD3 的雙特異性 T 細胞銜接器

Notch 信號通路與 SCLC 的發(fā)病密切相關(guān)， DLL3 作為 Notch 通路的抑制性配體，在 85%~96% 的 SCLC 細胞表面異常表達； DLL3 過表達抑制 Notch 通路活性，促進腫瘤細胞增殖、遷移、侵襲及化療耐藥，并與預(yù)后不良有關(guān)。塔拉妥單抗是一種靶向 DLL3 和 CD3 的雙特異性 T 細胞銜接器，可同時結(jié)合 SCLC 細胞上的 DLL3 和 T 細胞上的 CD3 ，將 T 細胞募集到腫瘤細胞附近并激活 T 細胞殺傷腫瘤細胞 。在 DeLLphi?301 （Ⅱ期）研究中，塔拉妥單抗單藥 10 mg 組治療經(jīng)治 SCLC 患者的 ORR 為 40% ，中位 OS 時間為 14.3 個月 。 2024 年 5月 ，F(xiàn)DA加速批準塔拉妥單抗治療在鉑類化療期間或之后進展的 SCLC 患者。在確證性的隨機對照研究中，塔拉妥單抗組和標準化療組二線治療 SCLC 的中位 OS 時間分別為 13.6 個月和 8.3 個月（HR =0.60 ， 95%CI 為 0.47~0.77 ），與標準化療相比，塔拉妥單抗降低 40% 的死亡風險；而且接受塔拉妥單抗治療 18 周后，患者的呼吸困難和咳嗽癥狀獲得顯著改善；該研究為 SCLC 治療的又一里程碑，開啟了 SCLC 二線治療的新模式在安全性方面，塔拉妥單抗組細胞因子釋放綜合征（ CRS ）和免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ ICANS ）事件需要關(guān)注，但嚴重程度多為 1~2 級，通常不需要特殊干預(yù) 。評估一線化療聯(lián)合免疫治療后塔拉妥單抗聯(lián)合程序性死亡受體配體 1 （ PD?L1 ）抑制劑作為維持治療的療效和安全性，結(jié)果顯示中位 PFS 時間為 5.6 個月，由于隨訪時間不足，中位 OS 尚未達到；在安全性方面，聯(lián)合維持治療未發(fā)生劑量限制性毒性事件，最常見的任意級別治療期間出現(xiàn)的不良事件包括 CRS 、味覺障礙和疲勞；塔拉妥單抗聯(lián)合免疫治療顯示了較好的初步療效和安全性，為正在進行的塔拉妥 單 抗 聯(lián) 合 度 伐 利 尤 單 抗 作 為 維 持 治 療 的 Ⅲ 期 研 究（ DeLLphi?305 ）提供了支持，該研究也可能成為維持治療的下一個重要突破。在局限期 SCLC 領(lǐng)域，對于同步放化療后無進展的患者給予塔拉妥單抗作為鞏固治療的 Ⅲ 期研究（ NCT06117774 ）正在開展。

Obrixtamig （BI 764532）是一款靶向 DLL3 和 CD3 的雙特異性 T 細胞銜接器。 Ⅰ期研究結(jié)果顯示 Obrixtamig 在經(jīng)治 SCLC 和其他神經(jīng)內(nèi)分泌癌人群中表現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性，在 DLL3 表達陽性的 SCLC 中，當劑量水平 ≥90 μg/kg 時 ORR 為 26% ，疾病控制率（ DCR ）為 51% ，為 后 續(xù) 研 究 提 供 了 有 力 支 持 。 DAREON?9 研究是一項Ⅰb 期研究，納入既往接受 ≥1 線基于鉑類治療［包 括 抗 PD?1 、PD?L1 藥物后出現(xiàn)疾病進展或復發(fā)的廣泛期 SCLC 患者，評估 Obrixtamig 聯(lián)合拓撲替康對復發(fā)或難治性 SCLC 患者的療效，在基線后腫瘤評估 ≥2 次的患者中 ORR 為 69% ；在安全性方面，劑量爬坡階段未達到最大耐受劑量， CRS 發(fā)生率為 48% ，均為 1~2 級；治療相關(guān)神經(jīng)不良反應(yīng)（包括 ICANS ）發(fā)生率為 8% ，均為 1 級 ； Obrixtamig 聯(lián)合拓撲替康治療的初步療效數(shù)據(jù)令人鼓舞，且安全性可耐受。目前 Obrixtamig 聯(lián)合免疫和化療一線治療廣泛期 SCLC 的Ⅰ期 DAREON??8 研究（ NCT06077500 ）正在開展。

2. 靶向 PD?1 、 PD?L1 和 VEGF 的雙特異性抗體

BNT327/PM8002 是一款靶向 PD?L1 和 VEGF 的雙特異性抗體，一項單臂 Ⅱ 期研究顯示 BNT327 聯(lián)合紫杉醇二線治療 SCLC 患者的 ORR 為 61.1% ，中位 PFS 時間為 5.5 個月，療效令人鼓舞且安全性可耐受 。目前 BNT327 聯(lián)合紫杉醇對比標準化療二線治療 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06616532 ）正在開展。BNT327 聯(lián)合化療在一線也進行了探索。在一項單臂 Ⅱ 期研究中， BNT327 聯(lián)合依托泊苷和鉑類一線治療廣泛期 SCLC 的中位 PFS 時間為 6.9 個月，中位緩解持續(xù)時間為 5.5 個月， 12 個月的 OS 率為 72.7% ；在安全性方面，免疫治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率為 42% ，其中 ≥3 級的發(fā)生率為 10%。 BNT327 聯(lián)合鉑類化療作為廣泛期 SCLC 的一線治療方案顯示出令人鼓舞的初步療效以及可接受的耐受性。一項 BNT327 聯(lián)合化療對比阿替利珠單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06712355 ）正在進行。

依沃西單抗是一種同時靶向 PD?1 和 VEGF 的雙特異性抗體，一項 Ⅰb 期研究結(jié)果顯示依沃西單抗聯(lián)合依托泊苷和卡鉑方案一線治療廣泛期 SCLC 的 ORR 為 80% ，顯示了良好的初步抗腫瘤療效 。在局限期 SCLC 領(lǐng)域，目前針對同步放化療后疾病無進展的患者，依沃西單抗作為鞏固治療的 Ⅲ 期研究（ NCT06526624 ）正在開展。

三、抗體偶聯(lián)藥物：小細胞肺癌的下一個突破口？

1. 靶向 B7H3 的 ADC

B7H3 是 B7 家族的一種跨膜蛋白，約 65% 的 SCLC 患者 存 在 B7?H3 過 表 達 ，是 SCLC 極 具 潛 力 的 治 療 靶 點 。 Ifinatamab Deruxtecan （I?DXd ）是一款靶向B7?H3的ADC 。IDeate?PT01 （Ⅰ、Ⅱ期）研究中， 21 例經(jīng)治廣泛期 SCLC 患者使用 I?DXd （ ≥6.4 mg/kg ）治療的 ORR 為 52.4% ，緩解持續(xù)時 間 為 5.9 個 月 ，顯 示 出 良 好 的 抗 腫 瘤 療 效 。 是一項隨機、開放性的 Ⅱ 期研究，旨在評估 I?DXd 在廣泛期 SCLC 患者中的安全性和有效性，在劑量優(yōu)化部分，患者按 1∶1 比例隨機接受 8 mg/kg 或 12 mg/kg 的 I?DXd 治療， 12 mg/kg 組和 8 mg/kg 組確認的 ORR 分別為 52.4% 和 26.1% ，中位 PFS 時間分別為 5.5 個月和 4.2 個月，中位 OS 時間分別為 11.8 個月和 9.4 個月 。研究結(jié)果顯示兩種劑量的 I?DXd 對經(jīng)治的 SCLC 患者均顯示出良好的療效，其中 12 mg/kg 組的療效更優(yōu)，并確定在后續(xù)的Ⅲ 期研究中采用 12 mg/kg 作為推薦劑量。目前 I?DXd 對比標準化療二線治療 SCLC 的Ⅲ 期 IDeate?Lung02 研究（ NCT06203210 ）正在開展。在一線治療領(lǐng)域， I?DXd 聯(lián)合阿替利珠單抗聯(lián)合 或 不 聯(lián) 合 卡 鉑 一 線 治 療 廣 泛 期 SCLC 的 Ⅰ、Ⅱ 期 IDeate?Lung03 研究（ NCT06362252 ）正在開展。

HS?20093 在 ARTEMIS?001 （Ⅰ期）研究中， 56 例廣泛期 SCLC 患者接受 劑 量 分 別 為 8.0 mg/kg （ n =31 ）或 10.0 mg/kg （ n =25 ）的 HS?20093 治療，既往治療的中位線數(shù)為二線，兩組的 ORR 分別為 58.1% 和 57.1%。目前 HS?20093 對比標準化療二線治療 SCLC 的 Ⅲ 期 ARTEMIS?008 研究（ NCT06498479 ）正在開展。 YL201 在Ⅰ期研究結(jié)果顯示 YL201 在經(jīng)治 SCLC 患者中 ORR 為 63.9% ，中位 PFS 時間為 6.3 個月 。目前 YL201 對比標準化療二線治療 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06612151 ）正在開展。 MHB088C 在Ⅰ、Ⅱ 期研究中91 例復發(fā)的廣泛期SCLC 患者接受 MHB088C 治 療，1.6 、2.0 、2.4 mg/kg 隊列的ORR 分別為42.9% 、57.6% 、46.7% ，中位 PFS 時間分別為 5.5 、5.9 、5.5 個月， MHB088C 在復發(fā)廣泛期 SCLC 中顯示出令人鼓舞的療效 。目前 MHB088C 對比標準化療治療復發(fā) SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06954246 ）也正在開展。

2. 靶向 DLL3 的 ADC

早期靶向DLL3的 ADC在SCLC 的探索并不盡如人意， Rova?T 在二線治療和維持治療的兩項Ⅲ期研究均沒有獲得陽性結(jié)果，這可能與早期 ADC 的毒性反應(yīng)較大有關(guān) 。隨著 ADC 研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，新型靶向 DLL3 的 ADC 在復發(fā) SCLC 展現(xiàn)了良好應(yīng)用前景。一項Ⅰ期研究納入既往至少接受過一線鉑類化療的廣泛期 SCLC 患者，給予 ZL?1310 單藥二線治療時未確認的 ORR 為 67% ， DCR 為 97% ；三線及以上治療時 ORR 為 49% ， DCR 為 93% 。此外， ZL?1310 在腦轉(zhuǎn)移患者中的 ORR 達 68% ，顯示了良好的顱內(nèi)抗腫瘤活性；在安全性方面，在所有劑量組中 ≥3 級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率僅為 29% ， DLL3?ADC 同樣顯示了非常良好的耐受性 。

3. 靶向 SEZ6 的 ADC

SEZ6 是一種跨膜蛋白，主要在SCLC和高級別神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中表達， >80% 的 SCLC 表達SEZ6 。 ABBV?011和ABBV?706是靶向SEZ6的ADC 。 ABBV?011進行了Ⅰ期研究后已終止進一步的研究；ABBV?706 是第2代的 SEZ6?ADC ，在首次人體研究中納入了 23 例經(jīng)治的 SCLC 患者， ORR 達 60.9% 。在安全性方面，血液學不良反應(yīng)是劑量限制性毒性事件， ABBV?706 相關(guān)的嚴重不良事件發(fā)生率為 6% ，無相關(guān)死亡 。初步的結(jié)果非常令人鼓舞， SEZ6?ADC 值得在 SCLC 中進行進一步的探索。

4. 靶向 TROP2 的 ADC

靶向TROP2 的 ADC 在 NSCLC 已 經(jīng) 獲 得 較 好 的 療效，在 SCLC 也進行了探索。一項Ⅱ期研究顯示戈沙妥珠單抗單藥治療復發(fā) SCLC 患者的 ORR 為 41.9%，中位 OS 時間為 13.6 個月， ≥3 級不良事件發(fā)生率為 74.4%。目前戈沙妥珠單抗對比標準化療二線治療 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06801834 ）正在開展。 SHR?A1921（I期研究） 治療復發(fā) SCLC 的 ORR 為 33.3% ， 3~4 級不良事件發(fā)生率為 35.3%，同樣顯示了具有前景的初步抗腫瘤療效和較好的耐受性。

5. 靶向EGFR 和HER3 的雙抗 ADC

EGFR 和 HER3 通路與SCLC 侵襲性生物學行為密切相關(guān)。 iza?bren 是靶向 EGFR 和 HER3 的雙特異性 ADC 。一項 Ⅰ期研究納入了 58 例復發(fā) SCLC 患者，在總體人群中接受 iza?bren 治療的 ORR 為 44.8% ，中位 PFS 、 OS 時間分別為 4.0 、 12.0 個月 ； 20 例一線接受免疫治療患者的 ORR 達 75.0% ，中位 PFS 、 OS 時間分別為 6.9 、 15.1 個月， ≥3 級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為 74.1%。目前 iza?bren 二線治療 SCLC 的 Ⅲ 期研究（ NCT06500026 ）正在進行中。

四、其他新型抗腫瘤藥物的研究進展

1. 三特異性 T 細胞銜接器

ZG006 是一款靶向 DLL3/DLL3/CD3 的三特異性 T 細胞銜接器， ZG006 的抗 DLL3 端與腫瘤細胞表面不同 DLL3 表位相結(jié)合；抗 CD3 端結(jié)合 T 細胞，將 T 細胞拉近腫瘤細胞特異性殺傷腫瘤細胞。一項Ⅱ期研究評估了ZG006 單藥治療既往接受過至少二線治療的 SCLC 患者的療效，總體 ORR 為 66.7% ， DCR 為 92.6% ； 10 mg 劑量組和 30 mg 劑量組的 ORR 分別為 53.8% 和 78.6% ， DCR 分別為 84.6% 和 100.0% 。在安全性方面，治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為 87.5% ， ≥3 級者為 12.5%。該研究結(jié)果提示 ZG006 在既往接受 ≥2 線治療的 SCLC 患者中顯示出顯著的療效和可接受的安全性。

2. BTLA 抑制劑

BTLA 是一種免疫球蛋白相關(guān)性膜蛋白，與其配體 HVEM 結(jié)合后可以抑制淋巴細胞的過度活化，防止免疫系統(tǒng)對自身的損傷。Tifcemalimab 是一種 BTLA 抑制劑，通過結(jié)合 BTLA 阻斷 HVEM?BTLA 的相互作用，從而阻斷 BTLA 介導的抑制性信號通路，最終達到激活腫瘤特異性 T 淋巴細胞的作用。在一項 Ⅰ 、 Ⅱ 期臨床研究中， Tifcemalimab 聯(lián)合特瑞普利單抗治療復發(fā) SCLC 患者的 ORR 為 35.0% ， DCR 為 55.0% ，中位 PFS 時間為 2.8 個月，中位 OS 時間為 12.3 個月 。另一項 Ⅰb 、 Ⅱ 期研究顯示 tifcemalimab 聯(lián)合特瑞普利單抗和化療一線治療廣泛期 SCLC 的 ORR 達 86.0% ， DCR 為 100%。目前，對于局限期 SCLC 放化療后無進展的患者，給予特瑞普利單抗聯(lián)合或不聯(lián)合 tifcemalimab 作為鞏固治療的 Ⅲ 期研究（ NCT06095583 ）正在開展。

3. 其他新型抗腫瘤藥物的研究

多種新型抗腫瘤藥物仍正在研發(fā)中， AMG 119 靶向 DLL?3 的 嵌 合 抗 原 受 體 T 細 胞（CAR?T ）免疫療法治療復發(fā) SCLC 的 Ⅰ 期研究正在開展；此外， Aurora 激酶抑制劑、 WEE1 抑制劑、 BCL?2 抑制劑、胰島素樣生長因子 ?R1 抑制劑、 EZH2 抑制劑以及表觀遺傳學藥物在 SCLC 進行了初步探索，目前仍處于早期臨床試驗階段 ，未來還有待進一步的深入探索。

五、新型抗腫瘤藥物應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)

1. 耐藥機制的探索

新型抗腫瘤藥物耐藥是臨床面臨的主要問題，目前針對耐藥機制的探索仍在研究中。 ADC 的作用機制包括多個步驟，任一過程發(fā)生異常都會導致耐藥，可能的耐藥機制包括抗原或靶點異常引起的耐藥、受體介導的 ADC 內(nèi)化作用異常、溶酶體降解異常、載藥異常以及細胞信號通路異常和腫瘤微環(huán)境異常引起的耐藥等 。載藥是 ADC 發(fā)揮抗腫瘤作用的主要因素， ADC 耐藥機制與載藥密切有關(guān)， ADC 的載藥耐藥性可能是由靶標酶表達的變化驅(qū)動的。此外， ABC 轉(zhuǎn)運蛋白可將載藥從細胞內(nèi)泵出，導致藥物濃度降低從而產(chǎn)生耐藥。 DLL3 靶點表達異質(zhì)性與動態(tài)變化可能影響靶向 DLL3 療法的療效， DLL3 在 SCLC 腫瘤內(nèi)表達不均、不同分子亞型表達差異均可能導致 DLL3 療法在不同分子亞型療效存在差異。而化療或靶向治療可能通過表觀遺傳機制抑制 DLL3 表達，降低靶點可用性 。未來，針對 ADC 以及雙抗類藥物的耐藥機制仍需要進一步探索。

2. 生物標志物的探索

新型抗腫瘤藥物生物標記物的探索也面臨諸多挑戰(zhàn)，目前 ADC 和雙抗類藥物尚無理想的預(yù)測生物標志物。 DLL3 和 B7H3 等靶點蛋白表達水平的預(yù)測價值在不同研究中結(jié)果并不一致，單一的蛋白表達不是可靠的生物標志物。研 究 顯 示 ，非 小 細 胞 肺 癌 通 過 定 量 連 續(xù) 評 分 計 算 的 TROP2 標準化膜比例，可以預(yù)測 Dato?DXd 的療效 。這似乎為 ADC 的生物標志物探索帶來啟發(fā)。未來，這種生物標志物能否指導 ADC 治療仍需前瞻性的研究進一步驗證。

六、總結(jié)

隨著新型抗腫瘤藥物在 SCLC 的研發(fā)和應(yīng)用， SCLC 的治療格局正在發(fā)生革命性的變化。新型化療藥物蘆比替定成為二線治療新的選擇，蘆比替定聯(lián)合阿替利珠單抗開啟了 SCLC 維持治療新途徑，雙特異性 T 細胞銜接器塔拉妥單抗建立 SCLC 二線治療新的標準， PD?1 和 VEGF 雙抗展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景。 ADC 將成為 SCLC 領(lǐng)域的重要突破口，靶向 B7H3 、 DLL3 、 SEZ5 、 TROP2 、 EGFR 、 HER3 等 ADC 均展現(xiàn)了令人鼓舞的初步療效，多項 Ⅲ 期研究正在進行中。未來，三特異性 T 細胞銜接器、新型靶點藥物、 CAR?T 免疫療法等新型療法有望為 SCLC 帶來更多的獲益，開啟 SCLC 新的治療篇章。

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