光合作用是萬物生長(zhǎng)的能量源泉，也是光合創(chuàng)投堅(jiān)持的投資理念：不僅是資源的提供者，更是創(chuàng)新生態(tài)的共建者。作為深耕中國(guó)科技賽道的頭部基金，光合創(chuàng)投正在通過“光合作用”讓科技創(chuàng)新成為推動(dòng)社會(huì)進(jìn)步的重要力量。
創(chuàng)業(yè)邦將陸續(xù)刊載光合創(chuàng)投的投資專欄「光合說」，分享投資背后的故事。

數(shù)百名來自世界各地研究異種移植的科學(xué)家們10月初齊聚日內(nèi)瓦，在第18屆國(guó)際異種移植大會(huì)上，共同分享異種移植領(lǐng)域的最新進(jìn)展和成果。他們的工作曾一度被視為科幻小說的素材，利用動(dòng)物器官來替換人類衰竭的器官，在過去被認(rèn)為是個(gè)天馬行空的想法。然而，隨著科學(xué)家們持之以恒地探索，他們距離緩解全球供體器官短缺的世界性之困又近了一大步。

作為中國(guó)異種移植領(lǐng)域的佼佼者，成都中科奧格生物科技有限公司（下稱“中科奧格”）是亞洲唯一，全球第二例患者移植時(shí)間超過6個(gè)月，全球第三家進(jìn)入豬到患者臨床研究的公司。中科奧格董事長(zhǎng)潘登科在大會(huì)上就基因編輯供體豬的培育進(jìn)展及未來方向做了主題發(fā)言，演講結(jié)束后，海外同行紛紛向他道賀。

“我們獲得了國(guó)際認(rèn)可，中國(guó)在異種移植領(lǐng)域的貢獻(xiàn)成功突破了零，中美兩國(guó)正在共同推動(dòng)異種移植的臨床轉(zhuǎn)化?！蹦且豢蹋说强频讱馐恪?/p>

“采用基因改造豬器官的異種移植手術(shù)已展現(xiàn)出了巨大的潛力。”國(guó)際異種移植協(xié)會(huì)主席穆罕默德·莫希丁博士也在大會(huì)現(xiàn)場(chǎng)表示。

美國(guó)FDA在今年年初批準(zhǔn)使用基因編輯豬腎移植用于終末期腎病患者的注冊(cè)性臨床試驗(yàn)。緊接著，由中科奧格提供腎源的亞洲首例豬腎臟異種移植病人順利完成手術(shù)，豬腎臟在患者體內(nèi)工作長(zhǎng)達(dá)261天，是全球豬-人異種腎移植第二長(zhǎng)存活紀(jì)錄，展現(xiàn)了中國(guó)的基因編輯供體豬的安全性和有效性。

今年9月，中科奧格完成了由光合創(chuàng)投聯(lián)合領(lǐng)投的數(shù)千萬元融資。

“異種器官移植是目前我們唯一看到的，在技術(shù)方向可以實(shí)現(xiàn)，有望解決人類因?yàn)槠鞴偎ソ叨劳龅膯栴}，是我們非?？春玫囊粋€(gè)大方向。中科奧格是目前這一領(lǐng)域國(guó)內(nèi)最為領(lǐng)先的公司，團(tuán)隊(duì)的技術(shù)門檻非常高?！惫夂蟿?chuàng)投合伙人高健凱表示。

在目前全球30例豬-人器官移植案例中，中國(guó)團(tuán)隊(duì)完成12例，其中中科奧格參與10例，占比三分之一。

與此同時(shí)，在美國(guó)，數(shù)項(xiàng)相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。由生物科技公司United Therapeutics主導(dǎo)的一項(xiàng)研究中，第一名受試者剛剛?cè)虢M并接受了十基因編輯的豬腎移植。

“我們正處在一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，我們已經(jīng)通過少量移植手術(shù)證明，豬的器官能在人體內(nèi)正常工作。”哈佛科學(xué)家大衛(wèi)·庫(kù)珀博士說，“接下來我們會(huì)看到越來越多的移植案例，他們的結(jié)果會(huì)越來越好?！?/p>

種種信號(hào)顯示，異種移植已開始全面進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化時(shí)代。

01異種豬器官為生命供源

事實(shí)上，在成立中科奧格之前，潘登科已與克隆豬和基因編輯研究打了10多年的交道。

2002年，潘登科在中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)攻讀動(dòng)物遺傳與繁殖學(xué)博士學(xué)位時(shí)，為自己的畢業(yè)課題選擇了一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的方向：體細(xì)胞克隆豬。

2005年潘登科成功培育了中國(guó)首例體細(xì)胞克隆豬，為后續(xù)利用基因編輯豬實(shí)現(xiàn)異種器官移植奠定了基礎(chǔ)。

博士畢業(yè)后，潘登科加入了中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所基因與細(xì)胞工程室，專注基因工程豬的研究。

“潘老師每天早上5點(diǎn)半就進(jìn)實(shí)驗(yàn)室了，不到半夜他是不會(huì)出來的，天天就在實(shí)驗(yàn)室泡著?！鞭r(nóng)科院畜牧所的老同事說當(dāng)時(shí)只要想找潘登科，去實(shí)驗(yàn)室準(zhǔn)能找到他。

豬與人的器官大小、生理功能非常相似，但人體免疫系統(tǒng)始終會(huì)對(duì)異種器官產(chǎn)生排斥反應(yīng)，很容易導(dǎo)致移植失敗。

“異種移植早期國(guó)內(nèi)很多人不相信這個(gè)事，我當(dāng)時(shí)沒想那么多，只覺得是個(gè)方向。我初步判斷自己的技術(shù)是有可能解決基因帶來的排斥問題，這個(gè)事可以做。”潘登科回憶。

為了攻克排斥難題，潘登科通過基因編輯技術(shù)一方面“敲除”那些觸發(fā)人體免疫排斥的基因，另一方面“添加”有助于免疫調(diào)節(jié)的基因，從而提升異種器官與人體的兼容性，培育適合進(jìn)行人體移植的供體豬。

2010年潘登科成功培育了GTKO基因敲除豬，解決了異種移植超急性排斥反應(yīng)這一首要問題。之后在2010年至2018年間，他又陸續(xù)完成了10余種基因編輯豬的構(gòu)建及驗(yàn)證，也因此獲得了兩項(xiàng)國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。

中科奧格自主培育的基因編輯豬

供體豬的基因改造，不是編輯基因越多效果越好。

美國(guó)目前是十基因編輯，而潘登科和他的團(tuán)隊(duì)研發(fā)出了六基因編輯豬，敲除了三種會(huì)引起人體“超急性排斥和急性體液性排斥”的豬抗原，轉(zhuǎn)入兩種“人補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白”和一種“人凝血調(diào)節(jié)蛋白”這三種人類基因。通過篩選最關(guān)鍵的基因位點(diǎn)，避免因過多干預(yù)引入未知風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)精確調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)入基因的表達(dá)水平，中科奧格的豬腎-人移植研究取得了與美國(guó)同行目前使用的十基因編輯豬相當(dāng)?shù)拇婊顣r(shí)間。

“過度編輯會(huì)影響供體豬的正常生長(zhǎng)，不可預(yù)知的基因變異可能性也會(huì)增加。但也不能過少，否則也會(huì)導(dǎo)致移植失敗?！?潘登科認(rèn)為，“要以最少的基因改動(dòng)，實(shí)現(xiàn)最好的效果。”

高健凱評(píng)價(jià)道，跟國(guó)際同行相比，中科奧格的優(yōu)勢(shì)在于他們選用相對(duì)小型的豬種，更匹配中國(guó)人的需求，在基因處理上可以免去一些額外的基因編輯。此外潘老師對(duì)自己的技術(shù)也有自己的思考，哪些基因需要編輯，哪些需要敲除，有自己的技術(shù)路徑考量，而不是盲目跟著國(guó)外的方向走。

02推動(dòng)異種移植走向產(chǎn)業(yè)化

在潘登科看來，要將實(shí)驗(yàn)室技術(shù)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)業(yè)技術(shù)，推動(dòng)基因編輯豬科研成果落地轉(zhuǎn)化，當(dāng)務(wù)之急就是要成立企業(yè)，招募人才，搭建規(guī)范的生產(chǎn)體系，建設(shè)產(chǎn)業(yè)基地。于是，他決定創(chuàng)業(yè)，通過市場(chǎng)化途徑籌集資金、組建團(tuán)隊(duì)，全力推動(dòng)技術(shù)走向產(chǎn)業(yè)化。

現(xiàn)在回望自己當(dāng)年的創(chuàng)業(yè)決定，潘登科覺得自己頗有幾分“無知者無畏”的勇氣。那時(shí)的異種移植領(lǐng)域幾乎一片荒蕪：沒有成熟的商業(yè)模式可借鑒，專業(yè)人才屈指可數(shù)，各地政策也多處于觀望階段。

即便是在這樣的大環(huán)境下，他還是義無反顧一頭扎了進(jìn)去，身邊幾乎所有人都認(rèn)為“太過冒險(xiǎn)”。然而正如他自己所言：“不是為了證明給誰看，只是純粹地想做一件自己覺得有價(jià)值的事。”

2018年，異種器官移植進(jìn)入臨床的討論在國(guó)際上興起，潘登科敏銳地抓住這一窗口期，帶著科研團(tuán)隊(duì)來到成都，創(chuàng)辦中科奧格，正式投身產(chǎn)業(yè)界。

然而，等待他的不是鮮花，而是市場(chǎng)的冷遇。

一方面團(tuán)隊(duì)組建舉步維艱。他曾邀請(qǐng)專業(yè)人才加入，但不少人認(rèn)為這項(xiàng)事業(yè)至少“十年內(nèi)看不到希望”，不敢賭上自己的職業(yè)生涯，紛紛婉言拒絕。

潘登科明白，異種移植領(lǐng)域還太超前，甚少人能夠看到其未來潛力。但既然已選擇創(chuàng)業(yè)，開弓便無回頭箭。

他將這段艱難時(shí)期比作紅軍退守井岡山，“人有時(shí)被逼入絕境，沒有退路，這恰恰是最好的選擇?！闭也坏浆F(xiàn)成人才，潘登科就培養(yǎng)自己的隊(duì)伍。在中科奧格現(xiàn)有團(tuán)隊(duì)中，有不少人追隨潘登科多年創(chuàng)業(yè)，從基礎(chǔ)輔助工作做起，學(xué)習(xí)并逐步參與到關(guān)鍵科研操作中，再到如今成長(zhǎng)為團(tuán)隊(duì)的核心骨干。

另一方面，基地建設(shè)從大家湊份子錢建起第一個(gè)豬場(chǎng)到2022年建成全國(guó)首家DPF（無指定病原體）醫(yī)用供體豬培育中心，為臨床提供了生物安全的醫(yī)用供體。

“豬身上可能攜帶未知病原體，在器官移植后進(jìn)入人類患者體內(nèi)，可能引發(fā)致命疾病?！迸说强票硎荆贒PF基地中，技術(shù)人員通過剖腹產(chǎn)從相對(duì)無菌的子宮中獲取豬仔，之后為其提供無菌的水和飼料，實(shí)現(xiàn)無菌培育。

此外，DPF基地也讓中科奧格成功切入全球市場(chǎng)，有望成為異種移植產(chǎn)品的潛在供應(yīng)商。潘登科表示，從DPF基地建成以后，公司便收到了來自日本、比利時(shí)、巴西等國(guó)的合作洽談。

“眼下我們已經(jīng)實(shí)現(xiàn)供體豬的自然繁殖和穩(wěn)定傳代，數(shù)量較少的改造，人源基因表達(dá)更好的效果，這是我們的優(yōu)勢(shì)?！迸说强埔荒樀淖院?。

從源頭的基因編輯，到中端的無菌化培育，再到終端的自我繁殖與體系化供應(yīng)，中科奧格打通了異種移植供體豬的全產(chǎn)業(yè)鏈條，形成了完整生態(tài)閉環(huán)。

03改變器官移植未來的格局

高健凱直言，異種器官移植依賴多學(xué)科包括基因編輯、體細(xì)胞克隆、種系繁育、潔凈生產(chǎn)、臨床實(shí)踐，這些認(rèn)知都需要長(zhǎng)期積累。

“潘老師本人跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的能力特別強(qiáng)，他不止是做一種器官移植，從早期做豬的克隆，到研究基因編輯；從如何做養(yǎng)殖，到臨床前非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的異種器官移植免疫方案，還有臨床的資源等等，每個(gè)環(huán)節(jié)都是決定成敗的關(guān)鍵。這需要一個(gè)團(tuán)隊(duì)非常復(fù)合的能力，潘老師和他的團(tuán)隊(duì)在這些領(lǐng)域都有很深的積累?！痹诟呓P看來，公司的護(hù)城河很高。

光合創(chuàng)投副總裁王峙嶠表示，潘老師在克隆、品系選育、生產(chǎn)這方面相當(dāng)有經(jīng)驗(yàn)。要做成異種器官移植，從基因編輯到克隆再到品系的培育，里面的技術(shù)認(rèn)知和時(shí)間壁壘非常高。以基因編輯為例，他補(bǔ)充道，要將多個(gè)指定基因敲除且定向高表達(dá)多個(gè)特定基因，需要長(zhǎng)時(shí)間實(shí)驗(yàn)以及非常高的行業(yè)認(rèn)知和工程化嘗試，沒有10年以上的積累無法完成。

按照潘登科制定的三期戰(zhàn)略，公司已完成一期（500頭種豬繁殖）和二期（建成DPF基地），正步入第三期的規(guī)?；\(yùn)作，探索商業(yè)化模式。

中科奧格DPF醫(yī)用供體豬培育中心

目前，四川內(nèi)江的DPF基地年產(chǎn)能約為100頭，能滿足公司未來三至五年的臨床研究需求。預(yù)計(jì)到2027年左右，公司將進(jìn)一步拓展至醫(yī)用豬規(guī)模，滿足更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。

隨著中科奧格在異種移植領(lǐng)域不斷取得突破，公司也獲得了國(guó)家層面的認(rèn)可，成為主持國(guó)家衛(wèi)健委關(guān)于異種移植的“國(guó)家科技重大專項(xiàng)新型組織方式項(xiàng)目”的企業(yè)。

此外，在制定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)方面，由中科奧格牽頭，聯(lián)合華西醫(yī)院、中國(guó)測(cè)試技術(shù)研究院等單位組建了四川省異種移植與再生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，共同構(gòu)建異種移植的基礎(chǔ)研究、標(biāo)準(zhǔn)體系、監(jiān)管路徑等全套體系。

潘登科身邊一位認(rèn)識(shí)他30年的朋友回憶起2010年前后，異種移植領(lǐng)域曾涌入一批專家、研究人員，但最后堅(jiān)持留下來做成的是潘登科?！八康氖亲约浩醵簧幔?0年做好一件事的信念。”

聽到朋友的評(píng)價(jià)，潘登科笑了，“我們這個(gè)早期最的團(tuán)隊(duì)堅(jiān)持下來了。下一個(gè)階段我們需要找人才，這個(gè)事情需要很多人一起才能做起來，希望有更多的團(tuán)隊(duì)投入到這個(gè)事業(yè)里，改變器官移植未來的格局。”

土鱉

據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計(jì)，全世界每年大約有200萬人需要器官移植，但僅有不到10%的患者可以等到合適的器官。在中國(guó)，每年約有30萬器官功能衰竭患者需要移植，但器官供給僅2萬例左右。

高健凱提到，“異種器官移植是解決當(dāng)下器官短缺的最快方式，目前異種器官移植用的豬腎只是其中一個(gè)部位，豬身上的心臟、肝臟、皮膚、骨骼等，在未來尚有更多的應(yīng)用待開發(fā)。我覺得這是一個(gè)平臺(tái)性的技術(shù)，我們非?？春谜麄€(gè)行業(yè)廣闊的市場(chǎng)前景?！?/p>

在潘登科的眼中，讓異種移植從探索到可能再變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)的夢(mèng)想正在慢慢靠近。