CD19靶向CAR-T細(xì)胞療法在治療B細(xì)胞白血病及淋巴瘤方面取得了巨大成功，然而其面臨的一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)是，CD19 在 B 細(xì)胞系中廣泛表達(dá)，這往往會(huì)導(dǎo)致“中靶脫瘤”（on-target, off-tumor）毒性，識(shí)別并清除正常B細(xì)胞，導(dǎo)致部分接受 CD19 CAR-T治療的患者出現(xiàn) B 細(xì)胞發(fā)育異常、低丙種球蛋白血癥以及更長(zhǎng)時(shí)間的免疫抑制，進(jìn)而導(dǎo)致反復(fù)且有時(shí)致命的感染。此外，治療后復(fù)發(fā)是另一大挑戰(zhàn)，其中一大原因是發(fā)生抗原逃逸（惡性B細(xì)胞表面不再表達(dá)CD19）。

為克服這些挑戰(zhàn)，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的一個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)將目光放到了B 細(xì)胞受體（BcR）上。B 細(xì)胞受體（BcR）信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于大多數(shù)成熟 B 細(xì)胞腫瘤的存活至關(guān)重要。攜帶免疫球蛋白重鏈可變基因 IGHV4-34 的 B 細(xì)胞受體（BcR）在 B 細(xì)胞惡性腫瘤中的含量明顯高于正常 B 細(xì)胞：IGHV4-34在約5%的正常 B 細(xì)胞中表達(dá)，但在淋巴瘤患者中（包括彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤），該基因是主導(dǎo)克隆型。

此外，有研究顯示，在患有自身免疫性疾病的患者中，其血清抗體中有相當(dāng)大的比例為IGHV4-34 型（健康個(gè)體血清中幾乎不存在IGHV4-34型IgG）。在 50%至 75%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者中，IGHV4-34 IgG 抗體占血清 IgG 的比例高達(dá) 45%，并且與 SLE 的嚴(yán)重程度以及狼瘡性腎炎有關(guān)。這些 IGH V4-34 型抗體具有高度的自身反應(yīng)性，能夠識(shí)別細(xì)胞核內(nèi)的自身抗原，例如單鏈 DNA、雙鏈 DNA、凋亡細(xì)胞以及DNase1L3 等，這些都是SLE的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。因此，IGHV4-34 BcR似乎是治療癌癥和自免疾病的一個(gè)理想靶點(diǎn)。

2月4日，最新發(fā)表在Science Translational Medicine雜志上的一篇封面論文中，賓夕法尼亞大學(xué)的Marco Ruella等科學(xué)家開發(fā)了靶向IGHV4-34 BcR的CAR-T細(xì)胞（簡(jiǎn)稱為CART4-34），用以特異性清除B細(xì)胞惡性腫瘤及系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的致病性B細(xì)胞。

一個(gè)更特異性的靶點(diǎn) | 該封面圖展示了一個(gè)CAR-T細(xì)胞（藍(lán)色）正在攻擊一個(gè)表達(dá)IGHV4-34 BCR的惡性B細(xì)胞（粉色）。為了克服CD19特異性CAR-T細(xì)胞導(dǎo)致的整體B細(xì)胞清除及免疫抑制，Cohen等開發(fā)并優(yōu)化了一種IGHV4-34靶向CAR-T細(xì)胞，使其特異性靶向IGHV4-34 惡性 B 細(xì)胞，同時(shí)不影響正常B細(xì)胞。IGHV4-34 靶向CAR T 細(xì)胞還能夠選擇性清除狼瘡患者血液樣本中的致病性 IGHV4-34 B 細(xì)胞以及自身抗體。（來(lái)源：Science Translational Medicine）

研究顯示，CART4-34 對(duì)表達(dá)IGHV4-34的惡性B細(xì)胞具有特異性的細(xì)胞毒性及細(xì)胞因子分泌。此外，不同于接受CD19 CAR-T治療后患者復(fù)發(fā)時(shí)顯示的CD19表達(dá)下調(diào)，在接受 CART4-34 治療后病情復(fù)發(fā)時(shí)，IGHV4-34 BcR 水平仍保持正常，這表明抗原陰性逃逸的風(fēng)險(xiǎn)降低了。在異種移植小鼠模型中，CART4-34 顯示出強(qiáng)大的擴(kuò)增能力和與 CD19 CAR-T 相當(dāng)?shù)目鼓[瘤活性（CART4-34 并未靶向健康的、非癌變的 B 細(xì)胞）。

研究還證明，CART4-34 能夠選擇性靶向人類 IGHV4-34 SLE B 細(xì)胞，并在體外清除 IGHV4-34 自身抗體，而不會(huì)靶向健康 B 細(xì)胞或影響總 IgG 滴度。

CART4-34靶向SLE中的IGHV4-34 B細(xì)胞和自身抗體（來(lái)源：Science Translational Medicine）

綜上，該研究開發(fā)了一種新型 CAR-T細(xì)胞療法，能夠特異性地靶向淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤和系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的致病性 B 細(xì)胞，為這些疾病的精準(zhǔn)細(xì)胞治療提供了可能。

值得一提的是，論文發(fā)表同一天，Nature雜志配發(fā)了題為“Innovative CAR-T therapy destroys cancer cells without dangerous side effects”的報(bào)道。領(lǐng)導(dǎo)該研究的Marco Ruella透露，他的團(tuán)隊(duì)正在計(jì)劃開展一項(xiàng)針對(duì)癌癥或自身免疫性疾病的 I 期臨床試驗(yàn)。同時(shí)，他們也在繼續(xù)探究其它在癌癥中高表達(dá)的B 細(xì)胞受體（BCR）。

參考資料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adr9382

[2]https://www.nature.com/articles/d41586-026-00358-6

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