撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

嵌合抗原受體（CAR）療法，例如 CAR-T 細(xì)胞療法，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中已展現(xiàn)出強(qiáng)大的治療效果，但其在實(shí)體瘤中的應(yīng)用仍受限于細(xì)胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性以及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）。

自然殺傷（NK）細(xì)胞具有主要組織相容性復(fù)合體（MHC）非依賴性細(xì)胞毒性以及較低的移植物抗宿主病（GvHD）風(fēng)險(xiǎn)，提供了一種很有前景的替代選擇。它們還分泌諸如 XCL1 和 CCL5 等趨化因子，以招募 cDC1 細(xì)胞，并支持促炎性腫瘤微環(huán)境。然而，傳統(tǒng)的CAR-NK 細(xì)胞方法存在抗腫瘤持久性差、滲透能力有限以及擴(kuò)增效率低等問(wèn)題。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）來(lái)源的自然殺傷細(xì)胞（iNK 細(xì)胞）提供了一種可再生、標(biāo)準(zhǔn)化的細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞來(lái)源來(lái)源，適合臨床級(jí)生產(chǎn)，因此被選為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的平臺(tái)。

2026 年 2 月 5 日，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院、山東大學(xué)齊魯?shù)诙t(yī)院、芝加哥大學(xué)及遼寧省腫瘤醫(yī)院的研究人員合作，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：Programmable iPSC-derived CAR-NK vesicles remodel the immune microenvironment and eradicate tumors 的研究論文。

該研究開(kāi)發(fā)了一種可編程的iPSC 來(lái)源的 CAR-NK 細(xì)胞囊泡（CAR-iNEV），這一無(wú)細(xì)胞治療平臺(tái)，能夠克服傳統(tǒng) CAR-T 和 CAR-NK 細(xì)胞療法的關(guān)鍵局限性，其通過(guò)協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向和免疫微環(huán)境調(diào)控，突顯了其在實(shí)體瘤治療中的轉(zhuǎn)化潛力。

CAR 細(xì)胞療法改變了血液系統(tǒng)癌癥的治療方式，但在實(shí)體瘤中的應(yīng)用仍受限制，原因在于基質(zhì)屏障以及抑制性免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。

為了解決上述障礙，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種基于 CAR 工程化誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）來(lái)源的自然殺傷（NK）細(xì)胞外囊泡（CAR-iNEV）的無(wú)細(xì)胞治療平臺(tái)，該平臺(tái)保留了其腫瘤靶向能力，且無(wú)需依賴活細(xì)胞遞送。

CD133是一種公認(rèn)的癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物，在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌、前列腺癌、肝細(xì)胞癌和胰腺癌。CD133 表達(dá)上調(diào)與腫瘤的侵襲性、化療耐藥性和復(fù)發(fā)密切相關(guān)。為了提高腫瘤靶向性，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種高親和力的 CD133 納米抗體（Nb），并將其用于替代 CAR 構(gòu)建體中的傳統(tǒng)單鏈可變片段（scFv）。與 scFv 相比，納米抗體具有更出色的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和更低的免疫原性。

CARCD133-iNEV 在多種異種移植模型和患者來(lái)源模型中均表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性和出色的耐受性。

從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，CARCD133-iNEV 可直接清除腫瘤細(xì)胞，并通過(guò)促進(jìn)促炎性巨噬細(xì)胞極化來(lái)重塑腫瘤微環(huán)境，從而增強(qiáng)宿主的先天抗腫瘤免疫。此外，CARCD133-iNEV 還能與免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）協(xié)同發(fā)揮作用，CARCD133-iNEV 與 CD47 抑制聯(lián)合治療，可提高腫瘤清除率，并在存活的小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)長(zhǎng)期免疫記憶。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• CAR-iNEV 療法靶向?qū)嶓w瘤并調(diào)控免疫微環(huán)境；

• iPSC 來(lái)源的 CAR-NK 囊泡可作為靈活且可擴(kuò)展的免疫治療工具；

• CAR-iNEV 激活巨噬細(xì)胞 NOS2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以重編程抑制性腫瘤微環(huán)境；

• CAR-iNEV 與 CD47 阻斷協(xié)同作用，可增強(qiáng)腫瘤清除和免疫反應(yīng)。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究表明，CARCD133-iNEV 是一種無(wú)細(xì)胞的 CAR 免疫療法，能夠克服傳統(tǒng) CAR-T 和 CAR-NK 細(xì)胞療法的關(guān)鍵局限性，其通過(guò)協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向和免疫微環(huán)境調(diào)控，突顯了其在實(shí)體瘤治療中的轉(zhuǎn)化潛力。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00618-4