提到免疫檢查點抑制劑，已經(jīng)非常不陌生，通過靶向抑制性檢查點受體CTLA-4、PD-1、PD-L1和LAG-3等，接觸腫瘤對免疫等抑制，從而增體內(nèi)T細胞的抗腫瘤免疫效應。

今天要寫的主角CTLA-4，是最先被開發(fā)的免疫檢查點靶點，遺憾的是后續(xù)的臨床表現(xiàn)相對靶向PD-1/PDL-1的抗體差的可就遠了。這里面的原因還是不同靶點的藥物作用機制略有差異！

Prat.01

CTLA4靶點簡介

CTLA-4的基因位于人染色體的2q33位置，緊鄰編碼CD28共刺激受體的部分同源基因，共有4個外顯子編碼其蛋白結(jié)構(gòu)的三個結(jié)構(gòu)域和一個信號肽組成，分子大小為25KDa。

它和CD28是同源蛋白，他們的配體都是APC上的CD80/86。

在T細胞激活時，CD28通過和CD80/86結(jié)合，為T細胞的激活提供第二信號；另一方面，CTLA-4結(jié)合CD80/86的親和力更高，因此可以通過競爭性結(jié)合抑制CD28信號，進而抑制T細胞的激活。

第二點是，Treg細胞表面存在較高的、持續(xù)表達的CTLA-4，通過和CD80/86結(jié)合從APC細胞表面通過跨內(nèi)吞移除CD80/86介導，間接抑制T細胞的共刺激信號。

既然CTLA-4起到抑制免疫的作用，那么設計一款藥物阻斷CTLA-4就能接觸免疫抑制了，這種藥物設計的原理是負負得正。

Prat.02

CTLA4藥物的開發(fā)邏輯

BMS研發(fā)的伊匹木單抗 (Ipilimumab) 是第一款上市的免疫檢查點抗體藥物，這是一種全人源的IgG1類型抗體，首次獲批時間為2011年。

第二款藥物是阿斯利康推出的Tremelimumab，這款藥在臨床綁定Durvalumab聯(lián)用，死磕肝癌和膽道癌，這是一種全人源的IgG2類型抗體。

這就有點意思了，幾乎全部的PD-1抗體藥物用的都是IgG4類型抗體，這種亞型的抗體引發(fā)ADCC效應較低或很微弱。用于CTLA4靶點抗體的IgG1和IgG2抗體的Fc和FcR的親和力強，能引起很強的ADCC作用。

所以就有研究認為CTLA-4的抗體的抗腫瘤效果不僅僅是通過阻斷CTLA-4信號通路實現(xiàn)，更重要的是通過抗體介導的ADCC作用清除腫瘤內(nèi)高表達CTLA-4的Treg細胞來實現(xiàn)的。

基于這個原理，Agenus推出了藥物Botensilimab (AGEN1181)，這款藥物可以稱為伊匹木單抗的增強版本。

通過對抗體的Fc的結(jié)構(gòu)進行點突變，使得其和效應細胞（如 NK 細胞、巨噬細胞）表面的 CD16a (FcγRIIIA) 受體結(jié)合能力增強且不受CD16a基因多態(tài)性的影響。

因此，Botensilimab通過ADCC清除腫瘤內(nèi)Treg的能力更強，所以發(fā)揮了更大的抗腫瘤作用。

好玩兒的事情是，Agenus在最初還搞過一款Fc未定點突變的CTLA-4單抗Zalifrelimab（可以說是伊匹木單抗的me too或者是biosimilar設計），不過效果不太好，后面就放棄了。

這個公司用親身經(jīng)歷說明，做藥物簡單模仿是沒啥前途的，只有創(chuàng)新和差異化才可能有出路！不過Agenus這個差異化的Fc設計到底行不行還是需要等待一段時間（目前管線還在III期）。

其它涉及到CTLA-4靶點的差異化設計就是雙抗了。這里最出名的要數(shù)康方的上市藥物卡度尼利單抗，該藥物同時靶向PD-1和CTLA-4，在同一款藥物中實現(xiàn)了兩個免疫檢查點的聯(lián)合使用。

最后要提的一點是CTLA-4的可溶性異構(gòu)型sCTLA-4，它以同源二聚體形式分泌，并且還能結(jié)合CD80。

sCTLA-4在血清和腫瘤微環(huán)境中的影響很重要，因為他們可以和抗CTLA-4抗體結(jié)合，因此影響抗體的最佳劑量，而這一因素在當前治療方案中大多被忽視。

而在實際臨床中，sCTLA-4以及其它可溶性血清因子的組合，可以在臨床用于預測治療反應的好壞。

今天就寫到這里吧，前段時間寫了太多市場和BD相關的東西，胖貓都快忘記自己是一條研發(fā)喵了～

還是老規(guī)矩，如果您喜歡胖貓歡迎加入胖貓的知識星球！胖貓整理的專業(yè)資料、文獻，還有很多自制的工作工具都在里面～

還可以通過問答和胖貓互動，主打一個上（xia）知(chui)天(niu)文(pi)，下（bu）知(da)地(cao)理(gao)!

一起學習、進步、搞錢～～～