全球兒童免疫用藥又迎來了一個新進展。

日前，日本厚生勞動省正式批準度普利尤單抗（Dupixent?，達必妥?）用于治療6至11歲、患有重度或難治性支氣管哮喘且現(xiàn)有療法無法充分控制癥狀的兒童患者——標志著度普利尤單抗在全球第50個國家獲批該年齡段哮喘適應癥1。

這一次獲批事件的背后，是度普利尤單抗在兒童及青少年適應癥領域持續(xù)深耕的戰(zhàn)略布局。

事實上，制藥行業(yè)長期存在一個結構性難題——新藥兒童適應癥的獲批時間往往滯后于成人。這種“滯后”有時甚至可長達近10年2，折射出新藥研發(fā)在特殊人群中的科學挑戰(zhàn)與監(jiān)管審慎。

隨著頭部生物藥企對低齡適應癥市場的下探，這一局面正在逐漸改觀。以度普利尤單抗為例，截至目前該藥已在全球范圍獲批用于6個月及以上嬰幼兒、兒童及青少年的多種2型炎癥相關疾病，包括特應性皮炎、哮喘、嗜酸性食管炎、慢性自發(fā)性蕁麻疹、慢性鼻竇炎伴鼻息肉等（獲批適應癥年齡因市場而異）。

在兒童用藥這一公認的科學與監(jiān)管的“深水區(qū)”，度普利尤單抗為何能持續(xù)突破年齡和疾病的邊界，通過嚴苛審評接連獲批？商業(yè)突破背后又蘊藏著哪些底層的科學邏輯？

01

困局與破局：穿越低齡適應癥的“馬里亞納海溝”

要理解創(chuàng)新療法“下潛”低年齡段的突破意義，首先需正視兒童藥物開發(fā)的特殊挑戰(zhàn)。

長期以來，兒童（特別是嬰幼兒）免疫性疾病的新藥研發(fā)就像是在“走鋼絲”，面臨科學和監(jiān)管等多維度的挑戰(zhàn)：

首先是生理學挑戰(zhàn)。兒童的免疫系統(tǒng)處于持續(xù)發(fā)育和成熟過程中，其免疫應答模式與成人存在顯著差異。6個月至6歲的嬰幼兒免疫系統(tǒng)尚未完全成熟，對外界刺激的反應更為敏感和不可預測。這意味著藥物的藥代動力學和藥效學特征可能與成人完全不同，免疫調節(jié)藥物可能對發(fā)育中的免疫系統(tǒng)產生長期影響，安全性評估需要更長的隨訪期和更嚴格的監(jiān)測。

其次，臨床試驗設計也面臨挑戰(zhàn)。兒童的疾病臨床表現(xiàn)、嚴重程度評估和療效終點與成人存在差異。研究者需要開發(fā)和驗證適合兒童的疾病評估工具，主觀癥狀如瘙癢、呼吸困難的評估依賴于年齡相關的表達能力，生長發(fā)育指標需要納入安全性評估，長期隨訪對于評估對生長發(fā)育的影響至關重要。這些特殊要求使得兒童臨床試驗的復雜性遠超成人研究。

此外，監(jiān)管機構對兒童用藥的審批標準遠高于成人。需要充分的成人數(shù)據(jù)支持才能啟動兒童研究，劑量探索需要更為謹慎和系統(tǒng)化，安全性數(shù)據(jù)庫要求更大的樣本量和更長的隨訪期，不同年齡亞組可能需要獨立的研究。這些嚴格的監(jiān)管要求延長了研發(fā)周期，增加了研發(fā)成本。

上述因素，疊加商業(yè)運營成本效益考量，讓許多制藥公司對低齡市場望而卻步。這可能導致一個非良性循環(huán)：臨床缺乏充足兒童用藥數(shù)據(jù)，導致監(jiān)管審批謹慎，注冊準入的阻力進一步降低藥企研發(fā)投入意愿，最終限制了兒童的用藥選擇。

然而，兒童免疫疾病早期干預的臨床需求就在那里——

以特應性皮炎為例，超85%的患者在5歲前發(fā)病，其中50%的患者會持續(xù)至成年3，如不及時有效控制，不僅會影響患兒的睡眠質量、學習能力和社交發(fā)展，還可能為將來其它2型炎癥性疾病的發(fā)展埋下伏筆4。及早干預的價值遠不止于癥狀緩解：在改善特應性皮炎癥狀的同時，保障兒童正常的生長發(fā)育和學習機會，降低共病發(fā)生發(fā)展風險。

誰來開發(fā)這片“深水區(qū)”？需要既具備科學領導力，又愿意長期投入的領導者。

02

科學底色：精準靶向2型炎癥的核心

度普利尤單抗敢于挑戰(zhàn)“低齡深水區(qū)”的勇氣，源自于對疾病機制的深刻理解。

傳統(tǒng)系統(tǒng)治療模式（如糖皮質激素、免疫抑制劑）主要依靠“廣譜抗炎”來緩解癥狀。這種類似于“地毯式轟炸“的方法在低齡患兒中療效有限且安全性顧慮較多。

大量研究表明，IL-4（白介素-4）和IL-13（白介素-13）是2型炎癥的"核心驅動因素"，通過共享的受體IL-4Rα發(fā)揮作用，在多種過敏性和炎癥性疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮關鍵作用。更重要的是，其在兒童2型炎癥疾病中的作用與成人相似。這為度普利尤單抗在兒童人群中的應用提供了堅實的理論基礎。

度普利尤單抗是一種靶向IL-4Rα 的全人源單克隆抗體，通過阻斷IL-4和IL-13兩條信號通路，精準抑制2型炎癥反應。

圖：度普利尤單抗精準阻斷IL-4和IL-13信號傳導

度普利尤單抗專一識別IL-4Rα受體亞基，不與其他細胞因子受體交叉反應，從而保證了其高度特異性和精準靶向性，相較于廣譜免疫抑制劑，其引起廣泛免疫抑制的風險顯著降低。

此外，基于全人源抗體技術平臺，度普利尤單抗實現(xiàn)了抗體100%全人源，其免疫原性顯著降低，極大減少了抗藥抗體產生的風險。這一特性不僅為其長期用藥的安全性提供了保障，也使其在兒童這一需要長期管理的群體中，具備了獨特的優(yōu)勢——穩(wěn)定的療效和可預測的安全性。

從科學視角審視，度普利尤單抗應用于低齡適應癥體現(xiàn)出三重臨床價值：其一，通過精準靶向2型炎癥通路，降低廣泛免疫抑制的風險，減少對幼兒免疫系統(tǒng)發(fā)育的干擾；其二，憑借低免疫原性與明確機制，為2型炎癥疾病的長期管理奠定基礎，避免療效波動對成長造成干擾；其三，通過干預特應性進程，有望降低未來共病風險。

03

低齡拓展：系統(tǒng)化、階梯式的“年齡遞減”策略

具體到低年齡段適應癥的臨床開發(fā)，度普利尤單抗采用了科學嚴謹?shù)?年齡遞減"策略。其在中國的特應性皮炎適應癥開發(fā)路徑，正是遵循了這一系統(tǒng)化策略：

● 2020年6月，度普利尤單抗在中國獲批用于成人中重度特應性皮炎，這是在充分的全球臨床試驗數(shù)據(jù)支持下邁出的第一步。

● 2021年9月，適應癥拓展至12歲及以上青少年中重度特應性皮炎，建立了從成人到青少年的橋接。

● 2022年2月，度普利尤單抗獲批用于6歲及以上兒童中重度特應性皮炎，將治療惠及更年幼的患者群體。

● 2023年5月，度普利尤單抗獲批用于6個月至5歲嬰幼兒中重度特應性皮炎，成為中國首個覆蓋6個月及以上全年齡段特應性皮炎患者的生物制劑。

從成人到青少年，從兒童到嬰幼兒，度普利尤單抗在中國僅用3年實現(xiàn)特應性皮炎全年齡段患者覆蓋。每一次年齡段的拓展，都建立在前一年齡段充分的安全性和有效性數(shù)據(jù)基礎之上，最大限度地保護年幼患者的用藥安全。

這種嚴謹?shù)目茖W態(tài)度，也延續(xù)到了適應癥獲批后的真實世界研究中。

2025年歐洲皮膚病與性病學會議（EADV Congress 2025）上展示了ADOPED-STAD研究24周的研究結果5。ADOPED-STAD研究是一項在中國進行的多中心、前瞻性研究，截至數(shù)據(jù)截止日期，共對580例特應性皮炎（AD）患者進行了篩選，其中563例患者成功入組（年齡分布：≥6個月至＜6歲75例[13.3%]，≥6歲至＜12歲366例[65.0%]，≥12歲至＜18歲122例[21.7%]。這是迄今為止中國最大規(guī)模的兒童和青少年特應性皮炎真實世界研究。

研究結果驗證了度普利尤單抗在真實世界中的療效和安全性。24周時，75.6%的患者達到EASI-75（濕疹面積和嚴重程度指數(shù)改善75%），各年齡組達標率均超過70%：6個月至6歲組為70.0%，6至12歲組為76.4%，12至18歲組為74.6%。受累體表面積平均減少27.5%，瘙癢評分平均改善4.5分，睡眠干擾評分改善3.8分，兒童皮膚病生活質量指數(shù)平均改善7.0分。

更令人欣喜的是，隨著度普利尤單抗治療的進行，患兒對外用藥物的依賴顯著降低。外用糖皮質激素的使用率從基線的69.1%降至24周時的43.9%，外用抗菌藥物的使用率從31.1%降至21.0%。這一發(fā)現(xiàn)表明，度普利尤單抗不僅能夠有效控制疾病癥狀，還能減少對外用藥物的依賴，從而降低潛在風險。

安全性數(shù)據(jù)同樣令人鼓舞。在563名患兒中，僅2.5%出現(xiàn)嚴重不良事件，且沒有一例被認為與度普利尤單抗相關。最常見的不良事件為發(fā)熱和上呼吸道感染，與既往臨床試驗結果一致。

研究還揭示了不同年齡段患兒的疾病特點。6個月至6歲幼兒雖然基線EASI評分和受累體表面積相對較低，但瘙癢評分和生活質量影響卻更為嚴重。這提示臨床醫(yī)生在評估幼兒特應性皮炎嚴重程度時，不應僅關注皮損范圍，還應充分考慮瘙癢等主觀癥狀對患兒的影響。這些發(fā)現(xiàn)為臨床醫(yī)生提供了寶貴的年齡分層管理策略。

04

結語

兒童藥物開發(fā)面臨科學復雜性與監(jiān)管審慎性的雙重考驗。度普利尤單抗的實踐表明，基于對疾病機制的深刻洞察、系統(tǒng)化的“年齡遞減”臨床策略、持續(xù)的循證證據(jù)積累，兒童新藥滯后的“10年之困”可以被打破。

當創(chuàng)新惠及兒童，科學的價值才有了更深刻的注解。

* 參考資料：

1.https://www.sanofi.com/assets/dotcom/pressreleases/2025/2025-12-23-06-00-00-3209661-en.pdf

2.Combined Pediatric and Adult Trials Submitted to the US Food and Drug Administration 2012-2018. Clin Pharmacol Ther. 2020 Nov;108(5):1018-1025. doi: 10.1002/cpt.1886. Epub 2020 Jun 22. PMID: 32394430; PMCID: PMC7572516.

3.Paller AS, et al. J Am Acad Dermatol. 2020; 83(5): 1282-1293

4.Nutten S. Ann Nutr Metab. 2015;66 Suppl 1:8-16.

5.Ma L, et al. ADOPED-STAD study. EADV Congress 2025, Poster

*封面圖片來源：123rf

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