01

IL-7及其受體簡介

IL-7基因位于染色體8q12-13上，有6個(gè)外顯子，534個(gè)堿基對（177個(gè)氨基酸），包括一個(gè)25個(gè)氨基酸的信號肽。

其基因編碼的細(xì)胞因子分子量約為17.4 kDa，體內(nèi)的半衰期為 7-23 小時(shí)。

IL-7的受體由IL-7Rα亞基（IL-7R或CD127）和γc受體組成的異二聚體。表達(dá)IL-7R的免疫細(xì)胞包括，B細(xì)胞、T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和先天淋巴細(xì)胞（ILC）。

這些亞基的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)與JAK-1/3相連，他們可在IL-7信號傳導(dǎo)過程中交互磷酸化并啟動(dòng)JAK-STAT信號通路，激活STAT5轉(zhuǎn)錄因子。

除此外，IL-7還可以激活STAT1/3、PI3K和ERK通路。

IL-7 在免疫細(xì)胞的發(fā)育、增殖和功能中起重要作用。

在淋巴細(xì)胞中，IL-7 對從祖細(xì)胞分化成正常 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞至關(guān)重要；IL-7還可以擴(kuò)增活化的 T 細(xì)胞并維持其記憶功能；對于樹突狀細(xì)胞，IL-7 與其發(fā)育和功能調(diào)節(jié)有關(guān)；IL-7 也是 NK 細(xì)胞發(fā)育的重要介導(dǎo)因子。

02

IL-7作為治療藥物

鑒于IL-7在免疫穩(wěn)態(tài)、淋巴細(xì)胞成熟及 T 細(xì)胞激活和分化中的多重作用，許多臨床研究在評估 IL-7 的治療潛力。

1）融合蛋白

細(xì)胞因子本身的藥代動(dòng)力學(xué)差、特異性低，導(dǎo)致脫靶效應(yīng)。研發(fā)人員常將細(xì)胞因子與其他蛋白（如抗體Fc片段）進(jìn)行融合，實(shí)現(xiàn)提高血清持久性、更好地控制生物分布的目的。

Genexine基于此技術(shù)開發(fā)了長效IL-7藥物，研發(fā)代號GXI-7，是一款進(jìn)入臨床的IL-7重組蛋白藥物。其臨床適應(yīng)癥是單藥或者聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療，主要作用是提高T細(xì)胞的數(shù)量。

另一家公司Medikine的候選管線MDK-703是一種結(jié)合IL-7R的FC融合蛋白，該融合蛋白復(fù)合模擬IL-7的生物學(xué)作用，激活I(lǐng)L-7通路。

該藥物采用了Fc融合策略增加藥物的半衰期和穩(wěn)定性，同時(shí)在融合蛋白的末端融合了兩個(gè)和IL-7R阻斷結(jié)合的多肽。目前該項(xiàng)目處于臨床I/II期（NCT05716295）研究。

除了上述兩個(gè)產(chǎn)品外，還有重組IL-7蛋白藥物CYT07。其臨床試驗(yàn)涵蓋了癌癥、抗病毒感染和腫瘤疫苗佐劑。

未進(jìn)入臨床的許多候選產(chǎn)品在探索 IL-7 和多種不同細(xì)胞因子和趨化因子的融合，這里不再贅述。

2）CAR-T裝甲

IL-7還可以作為CAR-T療法的裝甲。IL-7 激活和擴(kuò)增T細(xì)胞的能力可能有助于增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)的在持久性。

這樣的策略可以分兩個(gè)方向：1）將CAR-T與外源IL-7處理（NT-I7）和2）CAR-T編碼IL-7結(jié)合。

目前，進(jìn)入臨床的IL-7 相關(guān)CAR-T是IL-7與CCL19同時(shí)表達(dá)的CAR-T設(shè)計(jì)，靶點(diǎn)包括BCMA/CD19/CD20/MSLN/GPC3，涵蓋了實(shí)體瘤和血液瘤，相關(guān)結(jié)果非常不錯(cuò)。

3）mRNA和溶瘤病毒藥物

Biontech開發(fā)了編碼IL-7和IL-2（BNT152和BNT153）的2個(gè)mRNA藥物，并于2021年6月開展了臨床（NCT04710043）。

另外，安斯泰來曾經(jīng)搞了一款I(lǐng)L-7溶瘤病毒ASP9801，但是后期該項(xiàng)目叫停了。

4）抗體藥物

抗體藥物主要是靶向IL-7Rα的抗體藥物，主要目的是阻斷過強(qiáng)的IL-7信號通路，從而起到治療自免和炎癥疾病的作用。

這一點(diǎn)用的是 IL-7 信號通路的相反的作用。

03

胖貓的總結(jié)

我們之間寫過一篇文章：《》，在這篇文章里我們提到了，現(xiàn)代抗腫瘤生物藥的第一性原理中非常重要的一個(gè)點(diǎn)就是利用“T 細(xì)胞”天然的功能來促進(jìn)腫瘤殺傷。

（建議結(jié)合這一篇《》一起看?。?/p>

因此，作為關(guān)鍵參與者 T 細(xì)胞，其狀態(tài)的好壞已經(jīng)成為腫瘤免疫療法成功和失敗的重要因素。

我們的藥物不要只想著利用 T 細(xì)胞，而忽略了把 T 細(xì)胞給養(yǎng)好、養(yǎng)肥！增強(qiáng) T 細(xì)胞活性和增加 T 細(xì)胞的數(shù)量，從而增強(qiáng)T細(xì)胞免疫。

因此，IL-7 等細(xì)胞因子，在未來其功能必然是不可忽視的。雖然他們單藥成藥很難，但是和其他藥物聯(lián)用，通過增強(qiáng) T 細(xì)胞來增強(qiáng)其他藥物的藥效，這絕對是一個(gè)出大“爆款”的賽道。

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